Jednostředová, dávkově eskalovaná klinická studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti injekce autologních dendritických buněk pulzovaných nádorovými neoantigeny (YS247) u účastníků studie s HRD-negativním epiteliálním karcinomem vaječníků (YS247)

Kriteria zařazení:

1. Ženy ve věku 18–70 let (včetně mezních hodnot); tělesná hmotnost ≥45 kg.
2. Nedosažení úplné odpovědi (CR) po dokončení léčby první linie (tj. chirurgie a chemoterapie na bázi platiny), s abnormálními hladinami CA125 nebo alespoň jedním měřitelným ložiskem potvrzeným zobrazovacími metodami.
3. Dokončení genomického a transkriptomického sekvenování vzorků nádoru, ukončení analýzy charakteristik genetických mutací a imunitních charakteristik vzorků nádoru a způsobilost pro screening personalizovaných nádorových neoantigenů.
4. Laboratorní vyšetření musí splňovat následující kritéria: počet bílých krvinek ≥4,0×10⁹/l; absolutní počet lymfocytů ≥1,0×10⁹/l; počet krevních destiček ≥80×10⁹/l; hemoglobin ≥9,0 g/l; aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5× horní hranice normálu (ULN) (≤5×ULN u pacientů se současnými jaterními metastázami); bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem); alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN u pacientů se současnými jaterními metastázami); albumin ≥30 g/l; sérový kreatinin a/nebo močovina <1,5násobek normální hodnoty; koagulační testy: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,7 nebo prodloužený protrombinový čas (PT) <4 sekundy.
5. 12svodový elektrokardiogram (EKG) musí splňovat následující kritéria: žádná závažná arytmie, QTcF ≤480 ms.
6. Toxické a nežádoucí účinky vyvolané předchozí léčbou se musí zotavit na stupeň ≤1 (dle NCI-CTCAE v5.0), s výjimkou stabilní senzorické neuropatie stupně 2 nebo alopecie (dle CTCAE).
7. S průchodným vaskulárním přístupem a schopné podstoupit odběr periferních mononukleárních buněk (PBMC).
8. Očekávaná doba přežití >6 měsíců.
9. Skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (viz Příloha 2).
10. Plodní účastnice studie musí souhlasit s používáním lékařsky účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání; plodné účastnice studie musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 28 dnů před zařazením a v době základního vyšetření.
11. Účastníci studie jsou schopni porozumět postupům studie, jsou ochotni dodržovat protokol klinického hodnocení k dokončení studie a podepsali informovaný souhlas (ICF).

Kriteria vyloučení:

1. (Podle rozhovoru) Alergická dispozice s přecitlivělostí na dva nebo více léků nebo známá přecitlivělost na jakoukoli složku personalizované injekce autologních dendritických buněk senzibilizovaných neoantigeny (roztok pro kryokonzervaci buněk CS10, lidský albumin, 0,9% injekční roztok chloridu sodného).
2. (Podle rozhovoru) Minulá nebo současná diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukemie (AML).
3. (Podle rozhovoru) Pacienti se symptomatickými, nekontrolovanými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami.
4. (Podle rozhovoru) Trpící závažnými nebo nekontrolovanými onemocněními, včetně, ale ne pouze: nekontrolované komorové arytmie, infarkt myokardu v posledních 3 měsících, nekontrolovaná velká epilepsie, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, imunodeficience (kromě splenektomie) nebo jiných onemocnění, která podle názoru vyšetřovatele mohou vystavit pacienta vysokému riziku poškození.
5. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), protilátky proti Treponema pallidum (TP) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); nebo důkaz aktivní hepatitidy B testováním povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV)/HBV DNA.
6. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupně III–IV nebo klinicky významná arytmie se špatnou kontrolou.
7. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg).
8. (Podle rozhovoru) Anamnéza nebo současné komorbidity včetně následujících: a) Autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou (více než 2 měsíce) systémovou imunosupresivní (kortikosteroidní) terapii nebo imunitně zprostředkovaná symptomatická onemocnění (včetně ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes (SLE), autoimunitní vaskulitidy (např. Wegenerovy granulomatózy)); b) Minulá diagnóza imunitně zprostředkovaného onemocnění motorických neuronů; c) Minulá diagnóza toxické epidermální nekrolýzy (TEN); d) Jakákoli psychiatrická porucha (včetně demence, změněného mentálního stavu), která může narušit porozumění a vyplnění informovaného souhlasu a relevantních dotazníků; e) Dlouhodobé užívání neinhalačních kortikosteroidů, hydroxyurey nebo imunomodulačních léků; f) Anamnéza jiných aktivních maligních nádorů v posledních 5 letech (kromě pacientů s bazocelulárním nebo dlaždicobuněčným karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře nebo karcinomem in situ prsu, které byly zcela vyléčeny a nevyžadují následnou léčbu); g) Hypotyreóza (pacienti s hypotyreózou vyžadující pouze substituční terapii hormony štítné žlázy jsou způsobilí k zařazení).
9. (Podle rozhovoru) Posouzeno vyšetřovatelem jako nevhodné k zařazení nebo neschopné dodržet požadavky protokolu, včetně, ale ne pouze: přetrvávající horečka (>24 h) doložená opakovanými měřeními nebo způsobená aktivní, nekontrolovanou infekcí od screeningu do doby před podáním léku.

10. (Podle rozhovoru) Podání buněčné imunoterapie v posledních 6 měsících (včetně: cytokinem indukovaných zabíječských buněk (CIK), dendritických buněk (DC) terapie, DC-CIK terapie, lymfokinem aktivovaných zabíječských buněk (LAK) a jiných buněčných imunoterapií).

    Kromě výše uvedených požadavků budou před odběrem autologních periferních mononukleárních buněk (PBMC) vyloučeni také pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií:

11. Podání transfuze krevních destiček nebo červených krvinek do 3 týdnů před odběrem.
12. Podání chemoterapie do 3 týdnů před odběrem.
13. Podání antiangiogenních tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) malých molekul do 3 týdnů před odběrem.
14. Užívání kortikosteroidů (nebo analogů) nebo systémové podání imunomodulačních terapií do 3 týdnů před odběrem.
15. Účast v klinické studii zkoumaného nebiologického produktu (podaného v posledních 30 dnech nebo 5 poločasech rozpadu, podle toho, co je delší) nebo zkoumaného biologického produktu (monoklonálních nebo polyklonálních protilátek) (podaného v posledních 4 měsících nebo 5 poločasech rozpadu, podle toho, co je delší) před screeningem.
16. Těhotné nebo kojící účastnice studie.
17. Účastníci studie s nedostatečnou citlivostí na imunoterapii stanovenou analýzou nádorové genetiky.
18. Účastníci studie, kteří jsou podle názoru vyšetřovatele neschopni dodržet postupy studie, nebo jsou z jakéhokoli jiného důvodu považováni za nevhodné k zařazení.