Une étude clinique monocentrique de dose-escalation pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'injection de cellules dendritiques autologues pulsées avec des néoantigènes tumoraux (YS247) chez les participants à l'étude atteints d'un cancer épithélial de l'ovaire HRD-négatif (YS247)

Critères d'inclusion :

1. Femme âgée de 18 à 70 ans (valeurs limites incluses) ; poids corporel ≥45 kg.
2. Échec à atteindre une Réponse Complète (RC) après l'achèvement du traitement de première intention (c'est-à-dire, chirurgie et chimiothérapie à base de platine), avec des taux anormaux de CA125 ou au moins une lésion mesurable confirmée par évaluation d'imagerie.
3. Achevement du séquençage génomique et transcriptomique des échantillons tumoraux, fin de l'analyse des caractéristiques de mutation génétique et des caractéristiques immunitaires des échantillons tumoraux, et éligible au dépistage de néoantigènes tumoraux personnalisés.
4. Les examens de laboratoire doivent répondre aux critères suivants : numération des globules blancs ≥4,0×10⁹/L ; numération absolue des lymphocytes ≥1,0×10⁹/L ; numération plaquettaire ≥80×10⁹/L ; hémoglobine ≥9,0 g/L ; aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5×Limite Supérieure de la Normale (LSN) (≤5×LSN pour les patientes avec métastases hépatiques concomitantes) ; bilirubine ≤1,5×LSN (≤3×LSN pour les patientes atteintes du syndrome de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤2,5×LSN (≤5×LSN pour les patientes avec métastases hépatiques concomitantes) ; albumine ≥30 g/L ; créatinine sérique et/ou urée <1,5 fois la valeur normale ; tests de coagulation : rapport international normalisé (INR) <1,7 ou temps de prothrombine (TP) allongé <4 secondes.
5. L'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations doit répondre aux critères suivants : pas d'arythmie sévère, QTcF ≤480 ms.
6. Les réactions toxiques et indésirables induites par les traitements antérieurs doivent être revenues au Grade ≤1 (selon NCI-CTCAE v5.0), à l'exception d'une neuropathie sensorielle de Grade 2 stable ou d'une alopécie (selon CTCAE).
7. Accès vasculaire perméable et capable de subir une collecte de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
8. Temps de survie prévu >6 mois.
9. Score de l'état fonctionnel (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (voir Annexe 2).
10. Les participantes fertiles doivent accepter d'adopter des mesures contraceptives médicalement efficaces pendant toute la durée de l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière administration ; les participantes fertiles doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse dans les 28 jours précédant l'inclusion et au départ.
11. Les participantes sont capables de comprendre les procédures de l'essai, sont disposées à se conformer au protocole de l'essai clinique pour le terminer, et ont signé le formulaire de consentement éclairé (ICF).

Critères d'exclusion :

1. (Selon entretien) Diatthèse allergique avec hypersensibilité à deux médicaments ou plus, ou hypersensibilité connue à tout composant de l'injection autologue de cellules dendritiques sensibilisées aux néoantigènes personnalisés (solution de cryoconservation cellulaire CS10, albumine humaine, injection de chlorure de sodium à 0,9 %).
2. (Selon entretien) Diagnostic passé ou actuel de Syndrome Myélodysplasique (SMD) ou de Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA).
3. (Selon entretien) Patientes présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques et non contrôlées.
4. (Selon entretien) Souffrant de maladies graves ou non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, épilepsie grand mal non contrôlée, compression médullaire instable, syndrome de la veine cave supérieure, immunodéficience (sauf splénectomie), ou autres maladies que l'investigateur juge pouvant exposer la patiente à un risque élevé de préjudice.
5. Séropositivité pour l'anticorps du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), l'anticorps de Treponema Pallidum (TP), ou l'anticorps du Virus de l'Hépatite C (VHC) ; ou preuve d'hépatite B active via test de l'antigène de surface du Virus de l'Hépatite B (VHB)/ADN du VHB.
6. Insuffisance cardiaque congestive de Grade III-IV de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie cliniquement significative mal contrôlée.
7. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg).
8. (Selon entretien) Antécédents ou comorbidités actuelles incluant : a) Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (corticostéroïdes) à long terme (plus de 2 mois), ou maladies symptomatiques à médiation immunitaire (incluant colite ulcéreuse, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, Lupus Érythémateux Systémique (LES), vascularite auto-immune (par exemple, granulomatose de Wegener)) ; b) Diagnostic antérieur de maladie du motoneurone à médiation immunitaire ; c) Diagnostic antérieur de Nécrolyse Épidermique Toxique (NET) ; d) Tout trouble psychiatrique (incluant démence, altération de l'état mental) pouvant nuire à la compréhension et à la complétion du consentement éclairé et des questionnaires pertinents ; e) Utilisation à long terme de corticostéroïdes non inhalés, d'hydroxyurée, ou de médicaments immunomodulateurs ; f) Antécédents d'autres tumeurs malignes actives au cours des 5 dernières années (à l'exception des patientes atteintes d'un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, d'un cancer superficiel de la vessie, ou d'un carcinome in situ du sein complètement guéri ne nécessitant aucun traitement de suivi) ; g) Hypothyroïdie (les patientes hypothyroïdiennes ne nécessitant qu'un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes sont éligibles à l'inclusion).
9. (Selon entretien) Jugé par l'investigateur comme non adapté à l'inclusion ou incapable de se conformer aux exigences du protocole, y compris mais sans s'y limiter : fièvre persistante (>24 h) documentée par des mesures répétées ou due à une infection active et non contrôlée du dépistage jusqu'avant l'administration du médicament.

10. (Selon entretien) Administration d'une immunothérapie cellulaire au cours des 6 derniers mois (incluant : cellules tueuses induites par les cytokines (CIK), thérapie par cellules dendritiques (DC), thérapie DC-CIK, cellules tueuses activées par les lymphokines (LAK), et autres immunothérapies cellulaires).

    En plus des exigences ci-dessus, les patientes répondant à l'un des critères suivants seront également exclues avant la collecte des cellules mononucléées du sang périphérique autologues (PBMC) :

11. Transfusion de plaquettes ou de globules rouges dans les 3 semaines précédant la collecte.
12. Chimiothérapie dans les 3 semaines précédant la collecte.
13. Administration de médicaments à petites molécules inhibiteurs de tyrosine kinase anti-angiogéniques (TKI) dans les 3 semaines précédant la collecte.
14. Utilisation de corticostéroïdes (ou analogues) ou administration systémique de thérapies immunomodulatrices dans les 3 semaines précédant la collecte.
15. Participation à une étude clinique d'un produit expérimental non biologique (administré dans les 30 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) ou d'un produit biologique expérimental (anticorps monoclonaux ou polyclonaux) (administré dans les 4 derniers mois ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) avant le dépistage.
16. Participantes enceintes ou allaitantes.
17. Participantes dont l'analyse génétique tumorale détermine une sensibilité insuffisante à l'immunothérapie.
18. Participantes jugées par l'investigateur comme incapables de respecter les procédures de l'essai, ou considérées comme inéligibles à l'inclusion pour toute autre raison.