Однометровое клиническое исследование с эскалацией дозы для оценки безопасности, переносимости и предварительной эффективности инъекции аутологичных дендритных клеток, нагруженных опухолевыми неоантигенами (YS247), у участников исследования с HRD-негативным эпителиальным раком яичников (YS247)

Критерии включения:

1. Женщины в возрасте 18–70 лет (включительно); масса тела ≥45 кг.
2. Отсутствие полного ответа (ПО) после завершения терапии первой линии (т.е. хирургического вмешательства и платиносодержащей химиотерапии) с аномальными уровнями CA125 или наличием по крайней мере одного измеримого очага, подтвержденного визуализационным исследованием.
3. Завершено геномное и транскриптомное секвенирование образцов опухоли, проведен анализ характеристик генетических мутаций и иммунных характеристик образцов опухоли, что позволяет провести скрининг персонализированных опухолевых неоантигенов.
4. Лабораторные исследования должны соответствовать следующим критериям: количество лейкоцитов ≥4,0×10⁹/л; абсолютное количество лимфоцитов ≥1,0×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥80×10⁹/л; гемоглобин ≥9,0 г/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×верхней границы нормы (ВГН) (≤5×ВГН у пациентов с сопутствующими метастазами в печень); билирубин ≤1,5×ВГН (≤3×ВГН у пациентов с синдромом Жильбера); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН у пациентов с сопутствующими метастазами в печень); альбумин ≥30 г/л; сывороточный креатинин и/или мочевина <1,5×нормального значения; коагулологические тесты: международное нормализованное отношение (МНО) <1,7 или удлинение протромбинового времени (ПВ) <4 секунд.
5. 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ) должна соответствовать следующим критериям: отсутствие тяжелых аритмий, QTcF ≤480 мс.
6. Токсические и побочные реакции, вызванные предыдущим лечением, должны были восстановиться до степени ≤1 (по NCI-CTCAE v5.0), за исключением стабильной сенсорной нейропатии 2 степени или алопеции (по CTCAE).
7. Наличие проходимого сосудистого доступа и возможность проведения сбора мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК).
8. Ожидаемая продолжительность жизни >6 месяцев.
9. Оценка общего состояния по шкале Восточного кооперативного онкологического сообщества (ECOG) 0–1 (см. Приложение 2).
10. Участницы исследования, способные к деторождению, должны согласиться на применение медицински эффективных контрацептивных мер на протяжении всего периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения; у участниц исследования, способных к деторождению, должен быть отрицательный результат теста на беременность в течение 28 дней до включения и на исходном визите.
11. Участники исследования способны понимать процедуры исследования, готовы соблюдать протокол клинического исследования для его завершения и подписали информированное согласие (ИС).

Критерии исключения:

1. (По данным интервью) Аллергический диатез с гиперчувствительностью к двум или более препаратам или известная гиперчувствительность к любому компоненту персонализированной аутологичной дендритноклеточной инъекции, сенсибилизированной неоантигенами (криоконсервирующий раствор для клеток CS10, человеческий альбумин, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций).
2. (По данным интервью) Наличие в прошлом или в настоящее время диагноза миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
3. (По данным интервью) Пациенты с симптоматическими, неконтролируемыми метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами.
4. (По данным интервью) Наличие тяжелых или неконтролируемых заболеваний, включая, но не ограничиваясь: неконтролируемые желудочковые аритмии, инфаркт миокарда в последние 3 месяца, неконтролируемая большая эпилепсия, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены, иммунодефицит (за исключением спленэктомии) или другие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента высокому риску вреда.
5. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела к Treponema pallidum (TP) или антитела к вирусу гепатита C (HCV); или наличие признаков активного гепатита B по результатам тестирования на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV)/ДНК HBV.
6. Застойная сердечная недостаточность III–IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или клинически значимая аритмия с плохим контролем.
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.).
8. (По данным интервью) Наличие в анамнезе или текущих сопутствующих заболеваний, включая следующие: а) Аутоиммунное заболевание, требующее длительной (более 2 месяцев) системной терапии иммунодепрессантами (кортикостероидами) или иммуноопосредованные симптоматические заболевания (включая язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (СКВ), аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера)); б) Диагностированное в прошлом иммуноопосредованное заболевание двигательных нейронов; в) Диагностированный в прошлом токсический эпидермальный некролиз (ТЭН); г) Любое психическое расстройство (включая деменцию, изменение психического статуса), которое может нарушить понимание и заполнение информированного согласия и соответствующих опросников; д) Длительное применение некортикостероидов, гидроксимочевины или иммуномодулирующих препаратов; е) Наличие в анамнезе других активных злокачественных опухолей в течение последних 5 лет (за исключением пациентов с базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря или карциномой in situ молочной железы, которые были полностью излечены и не требуют последующего лечения); ж) Гипотиреоз (пациенты с гипотиреозом, требующие только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, могут быть включены в исследование).
9. (По данным интервью) Признанные исследователем неподходящими для включения или неспособными соблюдать требования протокола, включая, но не ограничиваясь: стойкая лихорадка (>24 ч), документированная повторными измерениями, или наличие активной, неконтролируемой инфекции от скрининга до момента до введения препарата.

10. (По данным интервью) Получение клеточной иммунотерапии в течение последних 6 месяцев (включая: клетки, индуцированные цитокинами (CIK), дендритноклеточную терапию (DC), терапию DC-CIK, лимфокин-активированные киллерные клетки (LAK) и другие виды клеточной иммунотерапии).

    В дополнение к вышеуказанным требованиям, пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, также должны быть исключены до сбора аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК):

11. Получение переливания тромбоцитов или эритроцитов в течение 3 недель до сбора.
12. Получение химиотерапии в течение 3 недель до сбора.
13. Получение антиангиогенных ингибиторов тирозинкиназы (TKI) малых молекул в течение 3 недель до сбора.
14. Применение кортикостероидов (или аналогов) или системное введение иммуномодулирующей терапии в течение 3 недель до сбора.
15. Участие в клиническом исследовании исследуемого небиологического продукта (введение в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) или исследуемого биологического продукта (моноклональных или поликлональных антител) (введение в течение последних 4 месяцев или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
16. Беременные или кормящие грудью участницы исследования.
17. Участники исследования с недостаточной чувствительностью к иммунотерапии по данным генетического анализа опухоли.
18. Участники исследования, которые, по мнению исследователя, не способны придерживаться процедур исследования или признаны непригодными для включения по любой другой причине.