Um Estudo Clínico de Escalada de Dose, Monocêntrico, para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar da Injeção de Células Dendríticas Autólogas Pulsadas com Neoantigénio Tumoral (YS247) em Participantes do Estudo com Cancro do Ovário Epitelial HRD-negativo (YS247)

Critérios de Inclusão:

1. Mulheres com idade entre 18-70 anos (inclusive dos valores de corte); peso corporal ≥45 kg.
2. Falha na obtenção de Resposta Completa (RC) após conclusão da terapia de primeira linha (isto é, cirurgia e quimioterapia à base de platina), com níveis anormais de CA125 ou pelo menos uma lesão mensurável confirmada por avaliação de imagem.
3. Completou o sequenciamento genómico e transcriptómico de amostras tumorais, concluiu a análise das características de mutação genética e características imunes das amostras tumorais, e é elegível para rastreio de neoantigénios tumorais personalizados.
4. Os exames laboratoriais devem cumprir os seguintes critérios: contagem de glóbulos brancos ≥4,0×10⁹/L; contagem absoluta de linfócitos ≥1,0×10⁹/L; contagem de plaquetas ≥80×10⁹/L; hemoglobina ≥9,0 g/L; aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×Limite Superior do Normal (LSN) (≤5×LSN para doentes com metástases hepáticas concomitantes); bilirrubina ≤1,5×LSN (≤3×LSN para doentes com síndrome de Gilbert); fosfatase alcalina (FA) ≤2,5×LSN (≤5×LSN para doentes com metástases hepáticas concomitantes); albumina ≥30 g/L; creatinina sérica e/ou ureia <1,5 vezes o valor normal; testes de coagulação: relação normalizada internacional (INR) <1,7 ou tempo de protrombina (TP) prolongado <4 segundos.
5. O eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações deve cumprir os seguintes critérios: sem arritmia grave, QTcF ≤480 ms.
6. As reações tóxicas e adversas induzidas por tratamentos anteriores devem ter recuperado para Grau ≤1 (conforme NCI-CTCAE v5.0), com exceção de neuropatia sensorial Grau 2 estável ou alopecia (conforme CTCAE).
7. Com acesso vascular patente e capaz de realizar a colheita de células mononucleares do sangue periférico (PBMC).
8. Tempo de sobrevivência esperado >6 meses.
9. Pontuação do Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (ver Anexo 2).
10. Os participantes do estudo férteis devem concordar em adotar medidas contraceptivas medicamente eficazes durante todo o período do ensaio e por pelo menos 6 meses após a última administração; os participantes do estudo férteis devem ter um resultado negativo no teste de gravidez nos 28 dias anteriores à inscrição e na linha de base.
11. Os participantes do estudo são capazes de compreender os procedimentos do ensaio, estão dispostos a cumprir o protocolo do ensaio clínico para completar o ensaio, e assinaram o formulário de consentimento informado (FCI).

Critérios de Exclusão:

1. (Conforme entrevista) Diátese alérgica com hipersensibilidade a dois ou mais fármacos, ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da injeção autóloga de células dendríticas sensibilizadas com neoantigénios personalizados (solução de criopreservação celular CS10, albumina humana, injeção de cloreto de sódio a 0,9%).
2. (Conforme entrevista) Diagnóstico passado ou atual de Síndrome Mielodisplásica (SMD) ou Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
3. (Conforme entrevista) Doentes com metástase cerebral sintomática e não controlada ou metástase leptomeníngea.
4. (Conforme entrevista) Sofrendo de doenças graves ou não controladas, incluindo mas não limitadas a: arritmia ventricular não controlada, enfarte do miocárdio nos últimos 3 meses, epilepsia de grande mal não controlada, compressão medular instável, síndrome da veia cava superior, imunodeficiência (excluindo esplenectomia), ou outras doenças que o investigador considere que possam expor o doente a um alto risco de dano.
5. Positivo para anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), anticorpo da Treponema Pallidum (TP), ou anticorpo do Vírus da Hepatite C (VHC); ou evidência de hepatite B ativa através de teste de antigénio de superfície do Vírus da Hepatite B (VHB)/ADN do VHB.
6. Insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association (NYHA) Grau III-IV, ou arritmia clinicamente significativa com controlo deficiente.
7. Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg).
8. (Conforme entrevista) História ou comorbilidades atuais incluindo as seguintes:a) Doença autoimune que requeira terapia imunossupressora sistémica (corticosteroides) de longa duração (mais de 2 meses), ou doenças sintomáticas mediadas pelo sistema imune (incluindo colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatoide, Lúpus Eritematoso Sistémico (LES), vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener));b) Diagnóstico passado de doença do neurónio motor mediada pelo sistema imune;c) Diagnóstico passado de Necrólise Epidérmica Tóxica (NET);d) Qualquer distúrbio psiquiátrico (incluindo demência, estado mental alterado) que possa prejudicar a compreensão e conclusão do consentimento informado e questionários relevantes;e) Uso prolongado de corticosteroides não inalados, hidroxiureia, ou fármacos imunomoduladores;f) História de outros tumores malignos ativos nos últimos 5 anos (excluindo doentes com cancro de pele basocelular ou espinocelular, cancro superficial da bexiga, ou carcinoma in situ da mama que tenham sido completamente curados e não requeiram tratamento de seguimento);g) Hipotireoidismo (doentes com hipotireoidismo que requeiram apenas terapia de reposição de hormonas tiroideias são elegíveis para inscrição).
9. (Conforme entrevista) Considerado pelo investigador como inadequado para inscrição ou incapaz de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo mas não limitado a: febre persistente (>24 h) documentada por medições repetidas ou devido a infeção ativa e não controlada desde o rastreio até antes da administração do fármaco.

10. (Conforme entrevista) Receção de imunoterapia celular nos últimos 6 meses (incluindo: células Killer Induzidas por Citocinas (CIK), terapia com células dendríticas (DC), terapia DC-CIK, células Killer Ativadas por Linfocinas (LAK), e outras imunoterapias celulares).

    Além dos requisitos acima, os doentes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios também devem ser excluídos antes da colheita de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) autólogas:

11. Receção de transfusão de plaquetas ou glóbulos vermelhos nas 3 semanas anteriores à colheita.
12. Receção de quimioterapia nas 3 semanas anteriores à colheita.
13. Receção de fármacos inibidores de tirosina quinase (TKI) antiangiogénicos de pequena molécula nas 3 semanas anteriores à colheita.
14. Uso de corticosteroides (ou análogos) ou administração sistémica de terapias imunomoduladoras nas 3 semanas anteriores à colheita.
15. Participação num estudo clínico de um produto não biológico investigacional (administrado nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) ou de um produto biológico investigacional (anticorpos monoclonais ou policlonais) (administrado nos últimos 4 meses ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do rastreio.
16. Participantes do estudo do sexo feminino grávidas ou a amamentar.
17. Participantes do estudo com sensibilidade insuficiente à imunoterapia conforme determinado pela análise genética do tumor.
18. Participantes do estudo que sejam considerados pelo investigador como incapazes de aderir aos procedimentos do ensaio, ou considerados inelegíveis para inscrição por qualquer outra razão.