Yksikeskeinen, annosnousututkimus arvioimaan tumorin neo-antigeeneillä varustetun autologisen dendriittisolun ruiskutuksen (YS247) turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa HRD-negatiivisen epiteelisen munasarjasyövän tutkimusosallistujilla (YS247)

Osallistumiskriteerit:

1. Nainen, ikä 18–70 vuotta (rajapäivät mukaan lukien); paino ≥45 kg.
2. Täydellistä vasteeseen (CR) ei saavutettu ensimmäisen linjan hoidon (eli leikkaus ja platinaan perustuva kemoterapia) jälkeen, ja CA125-tasot ovat poikkeavat tai vähintään yksi mitattava muutos on kuvantamisarvioinnissa vahvistettu.
3. Kasvainnäytteiden genominen ja transkriptominen sekvensointi on suoritettu, kasvainnäytteiden geneettisten mutaatioiden ja immuunipiirteiden analyysi on valmis, ja potilas on kelvollinen henkilökohtaisten kasvainneoantigeenien seulontaan.
4. Laboratoriotutkimukset täyttävät seuraavat kriteerit: valkosolujen määrä ≥4,0×10⁹/l; absoluuttinen lymfosyytit määrä ≥1,0×10⁹/l; verihiutaleiden määrä ≥80×10⁹/l; hemoglobiini ≥9,0 g/l; aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5×normaalin yläraja (ULN) (≤5×ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä); bilirubiini ≤1,5×ULN (≤3×ULN potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä); albumiini ≥30 g/l; seerumin kreatiniini ja/tai urea <1,5 kertaa normaaliarvo; hyytymystestit: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <1,7 tai pidennetty protrombiiniaika (PT) <4 sekuntia.
5. 12-kanavaisen elektrokardiogrammin (EKG) täytyy täyttää seuraavat kriteerit: ei vakavia rytmihäiriöitä, QTcF ≤480 ms.
6. Aiemman hoidon aiheuttamat myrkylliset ja haittavaikutukset on palaututtava tasolle ≤1 (NCI-CTCAE v5.0 mukaisesti), paitsi stabiili asteen 2 sensorinen neuropatia tai kaljuuntuminen (CTCAE mukaisesti).
7. Verisuonipääsy on avoin ja potilas pystyy suorittamaan perifeerisen veren monosoluisten solujen (PBMC) keräyksen.
8. Odotettu elinaika >6 kuukautta.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä (PS) 0–1 (katso liite 2).
10. Hedelmälliset tutkittavat suostuvat käyttämään lääketieteellisesti tehokkaita ehkäisykeinoja koko tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; hedelmällisten tutkittavien raskaudentestin tulos on oltava negatiivinen 28 päivän sisällä ennen osallistumista ja perustutkimuksessa.
11. Tutkittavat ymmärtävät tutkimusmenettelyt, ovat halukkaita noudattamaan kliinistä tutkimussuunnitelmaa tutkimuksen suorittamiseksi ja ovat allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).

Poissulkemiskriteerit:

1. (Haastattelun perusteella) Allerginen diateesi, yliherkkyys kahdelle tai useammalle lääkkeelle, tai tunnettu yliherkkyys mihin tahansa henkilökohtaisen neoantigeenien herättämän autologisen dendriittisolun injektion osaan (solujen jäädytysliuos CS10, ihmisen albumiini, 0,9 % natriumkloridin ruiske).
2. (Haastattelun perusteella) Aiempi tai nykyinen diagnoosi myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) tai akuutista myelooisesta leukemiasta (AML).
3. (Haastattelun perusteella) Potilaat, joilla on oireellisia, hallitsemattomia aivometastaaseja tai leptomeningeometastaaseja.
4. (Haastattelun perusteella) Vakavia tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: hallitsematon kammiorytmihäiriö, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, hallitsematon grand mal -epilepsia, epästabiili selkäydinpuristus, ylämonttilaskimoiden oireyhtymä, immunivajaus (paitsi pernan poisto) tai muut sairaudet, joista tutkija katsoo, että ne altistavat potilaan suurelle vahingon riskille.
5. Positiivinen HIV-vasta-aineelle, Treponema pallidum (TP) -vasta-aineelle tai hepatiitti C -virus (HCV) -vasta-aineelle; tai todiste aktiivisesta hepatiitista B:stä hepatiitti B -virus (HBV) pintaa-antigeeni/HBV-DNA-testauksen perusteella.
6. New York Heart Association (NYHA) luokan III–IV sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä, huonosti hallittu rytmihäiriö.
7. Hallitsematon valtimoverenpaine (systolinen ≥160 mmHg tai diastolinen ≥100 mmHg).
8. (Haastattelun perusteella) Aiempi tai nykyinen sairaushistoria, mukaan lukien seuraavat: a) Autoinmunitaattia, joka vaatii pitkäaikaista (yli 2 kuukautta) systemaista immunosuppressantti (kortikosteroidi) -hoitoa, tai immuunivälitteisiä oireellisia sairauksia (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (SLE), autoimmunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi)); b) Aiempi diagnoosi immuunivälitteisestä motorisen hermosolun sairaudesta; c) Aiempi diagnoosi toksisesta epidermaalista nekrolyysistä (TEN); d) Mikä tahansa mielenterveyden häiriö (mukaan lukien dementia, muuttunut mielentila), joka voi heikentää tietoon perustuvan suostumuksen ja asiaankuuluvien kyselylomakkeiden ymmärtämistä ja täyttämistä; e) Pitkäaikainen ei-inhalaatiokortikosteroidien, hydroksikarbamidin tai immunomodulaattorilääkkeiden käyttö; f) Muiden aktiivisten pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 5 vuoden aikana (paitsi potilaat, joilla on täysin parantunut basal- tai levyepiteelisolusyöpä, pinnallinen rakkovesisyöpä tai rintasyövän in situ -karsinooma, jotka eivät vaadi jatkohoitoa); g) Kilpirauhasen vajaatoiminta (potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka tarvitsevat vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ovat kelvollisia osallistumaan).
9. (Haastattelun perusteella) Tutkijan arvion mukaan sopimaton osallistumaan tai kykenemätön noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: jatkuva kuume (>24 h) toistuvien mittauksien perusteella tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi seulonnasta lääkkeen antamiseen asti.

10. (Haastattelun perusteella) Soluvälitteisen immunoterapian saanti viimeisen 6 kuukauden aikana (mukaan lukien: sytokiini-indusoidut tappajasolut (CIK), dendriittisoluhoidot (DC), DC-CIK-hoito, lymfokiini-aktivoitujen tappajasolujen (LAK) hoito ja muut soluvälitteiset immunoterapiat).

    Edellisten vaatimusten lisäksi potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois ennen autologisen perifeerisen veren monosoluisten solujen (PBMC) keräystä:

11. Verihiutaleiden tai punasolujen siirron saanti 3 viikkoa ennen keräystä.
12. Kemoterapian saanti 3 viikkoa ennen keräystä.
13. Angiogeneesia estävien tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) pienimolekyylisten lääkkeiden saanti 3 viikkoa ennen keräystä.
14. Kortikosteroidien (tai analogien) käyttö tai systemaattinen immunomodulaattorihoidon antaminen 3 viikkoa ennen keräystä.
15. Osallistuminen tutkittavan ei-biologisen tuotteen (annettu viimeisen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana, kumpi on pidempi) tai tutkittavan biologisen tuotteen (monoklonaaliset tai polyklonaaliset vasta-aineet) (annettu viimeisen 4 kuukauden tai 5 puoliintumisajan aikana, kumpi on pidempi) kliiniseen tutkimukseen ennen seulontaa.
16. Raskaana olevat tai imettävät naispuoliset tutkittavat.
17. Tutkittavat, joilla kasvaingeneettisen analyysin perusteella todetaan riittämätön herkkyys immunoterapialle.
18. Tutkittavat, jotka tutkijan arvion mukaan eivät pysty noudattamaan tutkimusmenettelyjä tai jotka hylätään osallistumisesta minkä tahansa muun syyn vuoksi.