En enkelt-senter, dose-eskalerende klinisk studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig effekt av tumor neoantigen-pulsert autolog dendrittcelle-injeksjon (YS247) hos studiedeltakere med HRD-negativ epitelial ovarialkreft (YS247)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinne i alderen 18-70 år (inklusive grenseverdier); kroppsvekt ≥45 kg.
2. Ikke oppnådd fullstendig respons (CR) etter fullført første linje terapi (dvs. kirurgi og platina-basert kjemoterapi), med unormale CA125-nivåer eller minst én målebar lesjon bekreftet av bildeundersøkelse.
3. Fullført genomisk og transkriptomisk sekvensering av tumorprøver, fullført analyse av genetiske mutasjonsegenskaper og immunologiske egenskaper av tumorprøver, og er kvalifisert for screening av personaliserte tumor-neoantigener.
4. Laboratorieundersøkelser må oppfylle følgende kriterier: hvite blodceller ≥4,0×10⁹/L; absolutt lymfocyttall ≥1,0×10⁹/L; blodplater ≥80×10⁹/L; hemoglobin ≥9,0 g/L; aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre normalgrense (ULN) (≤5×ULN for pasienter med samtidige levermetastaser); bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN for pasienter med Gilberts syndrom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN for pasienter med samtidige levermetastaser); albumin ≥30 g/L; serumkreatinin og/eller urea <1,5 ganger normalverdien; koagulasjonstester: internasjonal normalisert ratio (INR) <1,7 eller forlenget protrombintid (PT) <4 sekunder.
5. 12-ledd elektrokardiogram (EKG) må oppfylle følgende kriterier: ingen alvorlig arytmi, QTcF ≤480 ms.
6. Toksiske og uønskede reaksjoner forårsaket av tidligere behandlinger må ha bedret seg til grad ≤1 (ifølge NCI-CTCAE v5.0), med unntak av stabil grad 2 sensorisk nevropati eller håravfall (ifølge CTCAE).
7. Med patent vaskulær tilgang og i stand til å gjennomgå perifert blod mononukleære celler (PBMC) innsamling.
8. Forventet overlevelse >6 måneder.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-1 (se Vedlegg 2).
10. Fruktbare studiedeltakere må samtykke til å bruke medisinsk effektive prevensjonsmidler gjennom hele forsøksperioden og i minst 6 måneder etter siste administrasjon; fruktbare studiedeltakere må ha negativt svangerskapstestresultat innen 28 dager før inkludering og ved baseline.
11. Studiedeltakere er i stand til å forstå forsøksprosedyrene, er villige til å følge klinisk forsøksprotokoll for å fullføre forsøket, og har signert informert samtykkeerklæring (ICF).

Eksklusjonskriterier:

1. (Ifølge intervju) Allergisk diatese med overfølsomhet for to eller flere legemidler, eller kjent overfølsomhet for noe komponent i den personaliserte neoantigen-sensibiliserte autologe dendrittcelle-injeksjonen (cellekryokonserveringsløsning CS10, humant albumin, 0,9% natriumklorid injeksjon).
2. (Ifølge intervju) Tidligere eller nåværende diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
3. (Ifølge intervju) Pasienter med symptomatiske, ukontrollerte hjernemetastaser eller leptomeningeal metastase.
4. (Ifølge intervju) Lider av alvorlige eller ukontrollerte sykdommer, inkludert men ikke begrenset til: ukontrollerte ventrikulære arytmier, hjerteinfarkt innen de siste 3 månedene, ukontrollerte grand mal epilepsi, ustabil ryggmargskompression, vena cava superior syndrom, immundefekt (unntatt splenektomi), eller andre sykdommer som forsøkslederen anser kan utsette pasienten for høy skaderisiko.
5. Positiv for Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistoff, Treponema Pallidum (TP) antistoff, eller Hepatitis C Virus (HCV) antistoff; eller tegn på aktiv hepatitt B via Hepatitis B Virus (HBV) overflateantigen/HBV DNA testing.
6. New York Heart Association (NYHA) Grad III-IV kongestiv hjertefeil, eller klinisk signifikant arytmi med dårlig kontroll.
7. Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg).
8. (Ifølge intervju) Tidligere eller nåværende komorbiditeter inkludert følgende:a) Autoimmun sykdom som krever langvarig (mer enn 2 måneder) systemisk immunsuppressiv (kortikosteroid) terapi, eller immunmediert symptomatisk sykdom (inkludert ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, revmatoid artritt, Systemisk Lupus Erythematosus (SLE), autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose));b) Tidligere diagnose av immunmediert motornevronsykdom;c) Tidligere diagnose av Toxic Epidermal Necrolysis (TEN);d) Enhver psykisk lidelse (inkludert demens, endret mental status) som kan svekke forståelsen og fullføringen av informert samtykke og relevante spørreskjemaer;e) Langvarig bruk av ikke-inhalerte kortikosteroider, hydroksiurea eller immunmodulerende legemidler;f) Tidligere annen aktiv malign tumor innen de siste 5 årene (unntatt pasienter med basal- eller spinocellulært hudkreft, overfladisk blærekreft, eller brystkreft in situ som er helbredet og ikke krever oppfølgende behandling);g) Hypothyreose (pasienter med hypothyreose som kun krever skjoldbruskkjertelhormon erstatningsterapi er kvalifisert for inkludering).
9. (Ifølge intervju) Vurdert av forsøkslederen som uegnet for inkludering eller ute av stand til å følge protokollkravene, inkludert men ikke begrenset til: vedvarende feber (>24 timer) dokumentert ved gjentatte målinger eller på grunn av aktiv, ukontrollert infeksjon fra screening til før legemiddeladministrasjon.

10. (Ifølge intervju) Mottatt cellulær immunterapi innen de siste 6 månedene (inkludert: Cytokine-Induced Killer (CIK) celler, dendrittcelle (DC) terapi, DC-CIK terapi, Lymphokine-Activated Killer (LAK) celler, og annen cellulær immunterapi).

    I tillegg til ovennevnte krav, skal pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier også ekskluderes før innsamling av autologe perifere blod mononukleære celler (PBMCs):

11. Mottatt blodplate- eller røde blodcelle-transfusjon innen 3 uker før innsamling.
12. Mottatt kjemoterapi innen 3 uker før innsamling.
13. Mottatt anti-angiogen tyrosinkinasehemmer (TKI) småmolekylære legemidler innen 3 uker før innsamling.
14. Bruk av kortikosteroider (eller analoger) eller systemisk administrasjon av immunmodulerende terapier innen 3 uker før innsamling.
15. Deltakelse i et klinisk forsøk av et undersøkt ikke-biologisk produkt (administrert innen de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) eller et undersøkt biologisk produkt (monoklonale eller polyklonale antistoffer) (administrert innen de siste 4 månedene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før screening.
16. Gravide eller ammende kvinnelige studiedeltakere.
17. Studiedeltakere med utilstrekkelig følsomhet for immunterapi som fastslått av tumorgenetisk analyse.
18. Studiedeltakere som vurderes av forsøkslederen som ute av stand til å følge forsøksprosedyrene, eller anses som uegnet for inkludering av enhver annen grunn.