Estudio clínico unicéntrico de escalada de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de la inyección de células dendríticas autólogas pulsadas con neoantígenos tumorales (YS247) en participantes del estudio con cáncer de ovario epitelial negativo para HRD (YS247)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de 18 a 70 años (incluyendo valores límite); peso corporal ≥45 kg.
2. Sin lograr Respuesta Completa (RC) tras completar la terapia de primera línea (es decir, cirugía y quimioterapia basada en platino), con niveles anormales de CA125 o al menos una lesión medible confirmada por evaluación de imagen.
3. Completada la secuenciación genómica y transcriptómica de muestras tumorales, finalizado el análisis de las características de mutación genética e inmunes de las muestras tumorales, y elegible para el cribado de neoantígenos tumorales personalizados.
4. Los exámenes de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios: recuento de leucocitos ≥4,0×10⁹/L; recuento absoluto de linfocitos ≥1,0×10⁹/L; recuento de plaquetas ≥80×10⁹/L; hemoglobina ≥9,0 g/L; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×Límite Superior de Normalidad (LSN) (≤5×LSN para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes); bilirrubina ≤1,5×LSN (≤3×LSN para pacientes con síndrome de Gilbert); fosfatasa alcalina (FA) ≤2,5×LSN (≤5×LSN para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes); albúmina ≥30 g/L; creatinina sérica y/o urea <1,5 veces el valor normal; pruebas de coagulación: razón normalizada internacional (INR) <1,7 o tiempo de protrombina (TP) prolongado <4 segundos.
5. El electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones debe cumplir los siguientes criterios: sin arritmia grave, QTcF ≤480 ms.
6. Las reacciones tóxicas y adversas inducidas por tratamientos previos deben haberse recuperado a Grado ≤1 (según NCI-CTCAE v5.0), excepto neuropatía sensorial de Grado 2 estable o alopecia (según CTCAE).
7. Con acceso vascular permeable y capaz de someterse a la recolección de células mononucleares de sangre periférica (CMSP).
8. Tiempo de supervivencia esperado >6 meses.
9. Puntuación del Estado Funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1 (ver Anexo 2).
10. Las participantes fértiles deben acordar adoptar medidas anticonceptivas médicamente efectivas durante todo el período del ensayo y al menos 6 meses después de la última administración; las participantes fértiles deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo dentro de los 28 días previos a la inscripción y en la línea base.
11. Las participantes pueden comprender los procedimientos del ensayo, están dispuestas a cumplir con el protocolo del ensayo clínico para completarlo y han firmado el formulario de consentimiento informado (FCI).

Criterios de exclusión:

1. (Según entrevista) Diátesis alérgica con hipersensibilidad a dos o más fármacos, o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la inyección autóloga de células dendríticas sensibilizadas con neoantígenos personalizados (solución criopreservante celular CS10, albúmina humana, inyección de cloruro sódico al 0,9%).
2. (Según entrevista) Diagnóstico pasado o actual de Síndrome Mielodisplásico (SMD) o Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
3. (Según entrevista) Pacientes con metástasis cerebral o leptomeníngea sintomática y no controlada.
4. (Según entrevista) Padecer enfermedades graves o no controladas, incluyendo pero no limitadas a: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, epilepsia mayor no controlada, compresión medular inestable, síndrome de la vena cava superior, inmunodeficiencia (excepto esplenectomía), u otras enfermedades que el investigador considere que puedan exponer al paciente a un alto riesgo de daño.
5. Positivo para anticuerpos del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), anticuerpos de Treponema Pallidum (TP), o anticuerpos del Virus de la Hepatitis C (VHC); o evidencia de hepatitis B activa mediante prueba de antígeno de superficie del Virus de la Hepatitis B (VHB)/ADN del VHB.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva de Grado III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), o arritmia clínicamente significativa con control deficiente.
7. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).
8. (Según entrevista) Antecedentes o comorbilidades actuales que incluyan lo siguiente:a) Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (corticosteroides) a largo plazo (más de 2 meses), o enfermedades sintomáticas inmunomediadas (incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico (LES), vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener));b) Diagnóstico pasado de enfermedad de motoneurona inmunomediada;c) Diagnóstico pasado de Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET);d) Cualquier trastorno psiquiátrico (incluyendo demencia, estado mental alterado) que pueda afectar la comprensión y finalización del consentimiento informado y cuestionarios relevantes;e) Uso prolongado de corticosteroides no inhalados, hidroxiurea o fármacos inmunomoduladores;f) Antecedentes de otros tumores malignos activos en los últimos 5 años (excluyendo pacientes con cáncer de piel basocelular o escamocelular, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de mama completamente curados y que no requieran tratamiento de seguimiento);g) Hipotiroidismo (los pacientes con hipotiroidismo que solo requieren terapia de reemplazo de hormonas tiroideas son elegibles para inscripción).
9. (Según entrevista) Considerado por el investigador como no apto para la inscripción o incapaz de cumplir con los requisitos del protocolo, incluyendo pero no limitado a: fiebre persistente (>24 h) documentada por mediciones repetidas o debido a infección activa no controlada desde el cribado hasta antes de la administración del fármaco.

10. (Según entrevista) Recepción de inmunoterapia celular en los últimos 6 meses (incluyendo: células Asesinas Inducidas por Citoquinas (CIK), terapia de células dendríticas (DC), terapia DC-CIK, células Asesinas Activadas por Linfoquinas (LAK) y otras inmunoterapias celulares).

    Además de los requisitos anteriores, los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios también serán excluidos antes de la recolección de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) autólogas:

11. Recepción de transfusión de plaquetas o glóbulos rojos dentro de las 3 semanas previas a la recolección.
12. Recepción de quimioterapia dentro de las 3 semanas previas a la recolección.
13. Recepción de fármacos inhibidores de tirosina quinasa (TKI) antiangiogénicos de molécula pequeña dentro de las 3 semanas previas a la recolección.
14. Uso de corticosteroides (o análogos) o administración sistémica de terapias inmunomoduladoras dentro de las 3 semanas previas a la recolección.
15. Participación en un estudio clínico de un producto de investigación no biológico (administrado dentro de los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea mayor) o un producto biológico de investigación (anticuerpos monoclonales o policlonales) (administrado dentro de los últimos 4 meses o 5 vidas medias, lo que sea mayor) antes del cribado.
16. Participantes femeninas embarazadas o en período de lactancia.
17. Participantes con sensibilidad insuficiente a la inmunoterapia determinada por análisis genético tumoral.
18. Participantes que son considerados por el investigador como incapaces de adherirse a los procedimientos del ensayo, o considerados no elegibles para inscripción por cualquier otra razón.