Jednoośrodkowe badanie kliniczne z eskalacją dawki mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji oraz wstępnej skuteczności podania autologicznych komórek dendrytycznych z pulsem neoantygenów nowotworowych (YS247) u uczestników badania z ujemnym HRD nabłonkowym rakiem jajnika (YS247)

Kryteria włączenia:

1. Kobiety w wieku 18–70 lat (włącznie z wartościami odcięcia); masa ciała ≥45 kg.
2. Brak uzyskania pełnej odpowiedzi (CR) po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu (tj. operacji i chemioterapii opartej na związkach platyny), z nieprawidłowym poziomem CA125 lub co najmniej jednym mierzalnym ogniskiem potwierdzonym w badaniu obrazowym.
3. Ukończono sekwencjonowanie genomowe i transkryptomiczne próbek guza, zakończono analizę cech mutacji genetycznych i cech immunologicznych próbek guza oraz kwalifikuje się do przesiewowego badania spersonalizowanych neoantygenów nowotworowych.
4. Badania laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria: liczba białych krwinek ≥4,0×10⁹/L; bezwzględna liczba limfocytów ≥1,0×10⁹/L; liczba płytek krwi ≥80×10⁹/L; hemoglobina ≥9,0 g/L; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×górna granica normy (GGN) (≤5×GGN u pacjentów z jednoczesnymi przerzutami do wątroby); bilirubina ≤1,5×GGN (≤3×GGN u pacjentów z zespołem Gilberta); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5×GGN (≤5×GGN u pacjentów z jednoczesnymi przerzutami do wątroby); albumina ≥30 g/L; kreatynina w surowicy i/lub mocznik <1,5-krotność wartości prawidłowej; badania krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,7 lub wydłużony czas protrombinowy (PT) <4 sekundy.
5. 12-odprowadzeniowe badanie elektrokardiograficzne (EKG) musi spełniać następujące kryteria: brak ciężkich zaburzeń rytmu serca, QTcF ≤480 ms.
6. Toksyczne i niepożądane reakcje wywołane wcześniejszymi leczeniami muszą ustąpić do stopnia ≤1 (wg NCI-CTCAE v5.0), z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej stopnia 2 lub łysienia (wg CTCAE).
7. Z drożnym dostępem naczyniowym i zdolnością do poddania się pobraniu jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC).
8. Przewidywany czas przeżycia >6 miesięcy.
9. Wskaźnik sprawności (PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0–1 (patrz Załącznik 2).
10. Płodni uczestnicy badania muszą zgodzić się na stosowanie medycznie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu; płodni uczestnicy badania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 28 dni przed włączeniem i na początku badania.
11. Uczestnicy badania są w stanie zrozumieć procedury badania, są gotowi przestrzegać protokołu badania klinicznego w celu ukończenia badania i podpisali formularz świadomej zgody (ICF).

Kryteria wyłączenia:

1. (Według wywiadu) Skaza alergiczna z nadwrażliwością na dwa lub więcej leków lub znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik spersonalizowanej autologicznej iniekcji dendrytycznych komórek uczulonych na neoantygeny (roztwór kriokonserwujący komórki CS10, albumina ludzka, 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań).
2. (Według wywiadu) Rozpoznanie w przeszłości lub obecnie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
3. (Według wywiadu) Pacjenci z objawowymi, niekontrolowanymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon miękkich.
4. (Według wywiadu) Cierpiący na ciężkie lub niekontrolowane choroby, w tym, ale nie tylko: niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niekontrolowaną padaczkę grand mal, niestabilny ucisk na rdzeń kręgowy, zespół żyły głównej górnej, niedobór odporności (z wyjątkiem splenektomii) lub inne choroby, które zdaniem badacza mogą narażać pacjenta na wysokie ryzyko szkody.
5. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV), przeciwciała przeciwko krętkowi bladego (TP) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); lub dowody na aktywne zapalenie wątroby typu B w badaniu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)/DNA HBV.
6. Niewydolność serca III–IV stopnia według New York Heart Association (NYHA) lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca ze słabą kontrolą.
7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg).
8. (Według wywiadu) Wywiad lub obecne choroby współistniejące, w tym: a) Choroba autoimmunologiczna wymagająca długotrwałego (ponad 2 miesiące) ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (kortykosteroidami) lub objawowe choroby immunologiczne (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera)); b) Rozpoznanie w przeszłości immunologicznej choroby neuronu ruchowego; c) Rozpoznanie w przeszłości martwicy toksycznej naskórka (TEN); d) Jakiekolwiek zaburzenia psychiczne (w tym demencja, zmieniony stan psychiczny), które mogą utrudniać zrozumienie i wypełnienie świadomej zgody oraz odpowiednich kwestionariuszy; e) Długotrwałe stosowanie nieinhalowanych kortykosteroidów, hydroksymocznika lub leków immunomodulujących; f) Wywiad z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem pacjentów z całkowicie wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego lub rakiem in situ piersi, które nie wymagają dalszego leczenia); g) Niedoczynność tarczycy (pacjenci z niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie terapii zastępczej hormonami tarczycy kwalifikują się do włączenia).
9. (Według wywiadu) Uznani przez badacza za nieodpowiednich do włączenia lub niezdolnych do przestrzegania wymagań protokołu, w tym, ale nie tylko: utrzymująca się gorączka (>24 h) udokumentowana powtarzanymi pomiarami lub spowodowana aktywną, niekontrolowaną infekcją od momentu badań przesiewowych do przed podaniem leku.

10. (Według wywiadu) Otrzymanie immunoterapii komórkowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy (w tym: komórki indukowane cytokinami (CIK), terapia dendrytycznymi komórkami (DC), terapia DC-CIK, komórki zabójcze aktywowane limfokinami (LAK) i inne immunoterapie komórkowe).

    Oprócz powyższych wymagań, pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów również zostaną wykluczeni przed pobraniem autologicznych jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC):

11. Otrzymanie transfuzji płytek krwi lub czerwonych krwinek w ciągu 3 tygodni przed pobraniem.
12. Otrzymanie chemioterapii w ciągu 3 tygodni przed pobraniem.
13. Otrzymanie małocząsteczkowych leków przeciwangiogennych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 3 tygodni przed pobraniem.
14. Stosowanie kortykosteroidów (lub analogów) lub ogólnoustrojowe podawanie terapii immunomodulujących w ciągu 3 tygodni przed pobraniem.
15. Udział w badaniu klinicznym z eksperymentalnym produktem niebiologicznym (podawanym w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub eksperymentalnym produktem biologicznym (przeciwciała monoklonalne lub poliklonalne) (podawanym w ciągu ostatnich 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym.
16. Uczestniczki badania w ciąży lub karmiące piersią.
17. Uczestnicy badania z niewystarczającą wrażliwością na immunoterapię określoną na podstawie analizy genetycznej guza.
18. Uczestnicy badania, którzy zdaniem badacza nie są w stanie przestrzegać procedur badania lub są uznani za niekwalifikujących się do włączenia z jakiegokolwiek innego powodu.