Et enkeltcenter, dosis-eskalerende klinisk studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig effekt af tumorneoantigen-pulseret autolog dendritcelleinjektion (YS247) hos studiedeltagere med HRD-negativ epitelial ovariecancer (YS247)

Inklusionskriterier:

1. Kvinde i alderen 18-70 år (inklusive grænseværdier); kropsvægt ≥45 kg.
2. Ikke opnået komplet respons (CR) efter afslutning af første-linje terapi (dvs. kirurgi og platinumbaseret kemoterapi), med unormale CA125-niveauer eller mindst én målebar læsion bekræftet ved billeddannende vurdering.
3. Har gennemført genomisk og transkriptomisk sekventering af tumorprøver, afsluttet analysen af genetiske mutationskarakteristika og immunologiske karakteristika af tumorprøver, og er kvalificeret til screening af personliggjorte tumorneo-antigener.
4. Laboratorieundersøgelser skal opfylde følgende kriterier: hvide blodlegemer ≥4,0×10⁹/L; absolut lymfocytantal ≥1,0×10⁹/L; blodplader ≥80×10⁹/L; hæmoglobin ≥9,0 g/L; aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN) (≤5×ULN for patienter med samtidige levermetastaser); bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN for patienter med Gilberts syndrom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN (≤5×ULN for patienter med samtidige levermetastaser); albumin ≥30 g/L; serumkreatinin og/eller urea <1,5 gange normalværdien; koagulationstests: international normaliseret ratio (INR) <1,7 eller forlænget protrombin tid (PT) <4 sekunder.
5. 12-leds elektrokardiogram (EKG) skal opfylde følgende kriterier: ingen alvorlig arytmi, QTcF ≤480 ms.
6. Toksiciteter og bivirkninger forårsaget af tidligere behandlinger skal være vendt tilbage til grad ≤1 (ifølge NCI-CTCAE v5.0), med undtagelse af stabil grad 2 sensorisk neuropati eller hårtab (ifølge CTCAE).
7. Har patent vaskulær adgang og er i stand til at gennemgå perifert blod mononukleære celler (PBMC) indsamling.
8. Forventet overlevelses tid >6 måneder.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-1 (se Appendix 2).
10. Fertile studiedeltagere skal acceptere at anvende medicinsk effektive præventionsmetoder gennem hele forsøgsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste administration; fertile studiedeltagere skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 28 dage før inklusion og ved baseline.
11. Studiedeltagere er i stand til at forstå forsøgsprocedurerne, er villige til at overholde klinisk forsøgsprotokollen for at gennemføre forsøget, og har underskrevet informeret samtykkeformularen (ICF).

Eksklusionskriterier:

1. (Ifølge interview) Allergisk diatese med overfølsomhed over for to eller flere lægemidler, eller kendt overfølsomhed over for enhver komponent af den personliggjorte neo-antigen-sensibiliserede autologe dendritiske celleinjektion (cellekryokonserveringsopløsning CS10, humant albumin, 0,9% natriumkloridinjektion).
2. (Ifølge interview) Tidligere eller nuværende diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
3. (Ifølge interview) Patienter med symptomatiske, ukontrollerede hjernemetastaser eller leptomeningealmetastaser.
4. (Ifølge interview) Lider af alvorlige eller ukontrollerede sygdomme, herunder men ikke begrænset til: ukontrollerede ventrikulære arytmier, hjerteanfald inden for de seneste 3 måneder, ukontrolleret grand mal epilepsi, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, immundefekt (undtagen splenektomi), eller andre sygdomme som undersøgeren vurderer kan udsætte patienten for høj risiko for skade.
5. Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistof, Treponema pallidum (TP) antistof, eller hepatitis C virus (HCV) antistof; eller tegn på aktiv hepatitis B via hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen/HBV DNA testning.
6. New York Heart Association (NYHA) grad III-IV kongestivt hjertesvigt, eller klinisk signifikant arytmi med dårlig kontrol.
7. Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg).
8. (Ifølge interview) En historie med eller nuværende komorbiditeter inkluderende følgende:a) Autoimmun sygdom der kræver langvarig (mere end 2 måneder) systemisk immunosuppressiv (kortikosteroid) terapi, eller immunmedieret symptomatisk sygdom (inkluderende colitis ulcerosa, Crohns sygdom, reumatoid artritis, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose));b) En tidligere diagnose af immunmedieret motorneuron sygdom;c) En tidligere diagnose af toksisk epidermal nekrolyse (TEN);d) Enhver psykisk lidelse (inkluderende demens, ændret mental status) der kan forstyrre forståelsen og gennemførelsen af informeret samtykke og relevante spørgeskemaer;e) Langvarig brug af ikke-inhalerede kortikosteroider, hydroxyurea eller immunmodulerende lægemidler;f) En historie med andre aktive maligne tumorer inden for de sidste 5 år (undtagen patienter med basal- eller pladecelle hudkræft, overfladisk blærekræft, eller carcinoma in situ i brystet der er helbredt fuldstændigt og ikke kræver efterbehandling);g) Hypotyreose (patienter med hypotyreose der kun kræver thyroideahormon erstatningsterapi er berettiget til inklusion).
9. (Ifølge interview) Vurderet af undersøgeren som uegnet til inklusion eller ude af stand til at overholde protokolkravene, herunder men ikke begrænset til: vedvarende feber (>24 timer) dokumenteret ved gentagne målinger eller på grund af aktiv, ukontrolleret infektion fra screening til før lægemiddeladministration.

10. (Ifølge interview) Modtagelse af cellulær immunterapi inden for de sidste 6 måneder (inkluderende: cytokin-inducerede killer (CIK) celler, dendritisk celle (DC) terapi, DC-CIK terapi, lymfokin-aktiverede killer (LAK) celler, og andre cellulære immunterapier).

    Ud over ovenstående krav, skal patienter der opfylder et af følgende kriterier også udelukkes før indsamling af autologe perifere blod mononukleære celler (PBMC'er):

11. Modtagelse af blodplade- eller røde blodlegemetransfusion inden for 3 uger før indsamling.
12. Modtagelse af kemoterapi inden for 3 uger før indsamling.
13. Modtagelse af anti-angiogeniske tyrosinkinasehæmmer (TKI) småmolekyle lægemidler inden for 3 uger før indsamling.
14. Brug af kortikosteroider (eller analoger) eller systemisk administration af immunmodulerende terapier inden for 3 uger før indsamling.
15. Deltagelse i et klinisk studie af et undersøgende ikke-biologisk produkt (administreret inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) eller et undersøgende biologisk produkt (monoklonale eller polyklonale antistoffer) (administreret inden for de sidste 4 måneder eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før screening.
16. Gravide eller ammende kvindelige studiedeltagere.
17. Studiedeltagere med utilstrækkelig følsomhed over for immunterapi som bestemt ved tumorgenetisk analyse.
18. Studiedeltagere der vurderes af undersøgeren som ude af stand til at overholde forsøgsprocedurerne, eller anses for uegnet til inklusion af enhver anden grund.