Uno studio clinico monocentrico a escalation di dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare dell'iniezione di cellule dendritiche autologhe caricate con neoantigeni tumorali (YS247) nei partecipanti allo studio con carcinoma ovarico epiteliale HRD-negativo (YS247)

Criteri di inclusione:

1. Donna di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi i valori limite); peso corporeo ≥45 kg.
2. Fallimento nel raggiungere una Risposta Completa (RC) dopo il completamento della terapia di prima linea (cioè, chirurgia e chemioterapia a base di platino), con livelli anomali di CA125 o almeno una lesione misurabile confermata da valutazione di imaging.
3. Completamento del sequenziamento genomico e trascrittomico dei campioni tumorali, completata l'analisi delle caratteristiche di mutazione genetica e delle caratteristiche immunitarie dei campioni tumorali, ed eleggibile per lo screening degli antigeni tumorali neoantigenici personalizzati.
4. Gli esami di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri: conta dei globuli bianchi ≥4,0×10⁹/L; conta assoluta dei linfociti ≥1,0×10⁹/L; conta piastrinica ≥80×10⁹/L; emoglobina ≥9,0 g/L; aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×Limite Superiore Normale (LSN) (≤5×LSN per pazienti con metastasi epatiche concomitanti); bilirubina ≤1,5×LSN (≤3×LSN per pazienti con sindrome di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5×LSN (≤5×LSN per pazienti con metastasi epatiche concomitanti); albumina ≥30 g/L; creatinina sierica e/o urea <1,5 volte il valore normale; test di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,7 o tempo di protrombina (PT) prolungato <4 secondi.
5. L'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni deve soddisfare i seguenti criteri: nessuna aritmia grave, QTcF ≤480 ms.
6. Le reazioni tossiche e avverse indotte dai trattamenti precedenti devono essersi risolte fino a Grado ≤1 (secondo NCI-CTCAE v5.0), ad eccezione di neuropatia sensoriale di Grado 2 stabile o alopecia (secondo CTCAE).
7. Con accesso vascolare pervio e in grado di sottoporsi alla raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).
8. Tempo di sopravvivenza atteso >6 mesi.
9. Punteggio dello stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (vedi Appendice 2).
10. Le partecipanti allo studio fertili devono acconsentire ad adottare misure contraccettive mediche efficaci per tutta la durata del periodo di prova e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione; le partecipanti allo studio fertili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 28 giorni prima dell'arruolamento e al basale.
11. Le partecipanti allo studio sono in grado di comprendere le procedure di prova, sono disposte a rispettare il protocollo di studio clinico per completare la prova e hanno firmato il modulo di consenso informato (ICF).

Criteri di esclusione:

1. (Secondo intervista) Diatesi allergica con ipersensibilità a due o più farmaci, o ipersensibilità nota a qualsiasi componente dell'iniezione autologa di cellule dendritiche sensibilizzate con neoantigeni personalizzati (soluzione di crioconservazione cellulare CS10, albumina umana, iniezione di cloruro di sodio 0,9%).
2. (Secondo intervista) Una diagnosi passata o attuale di Sindrome Mielodisplastica (MDS) o Leucemia Mieloide Acuta (LMA).
3. (Secondo intervista) Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e non controllate o metastasi leptomeningee.
4. (Secondo intervista) Sofferenza di malattie gravi o non controllate, incluse ma non limitate a: aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, epilessia grande male non controllata, compressione midollare instabile, sindrome della vena cava superiore, immunodeficienza (esclusa splenectomia), o altre malattie che lo sperimentatore ritiene possano esporre il paziente a un alto rischio di danno.
5. Positivo per anticorpi del Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV), anticorpi del Treponema Pallidum (TP), o anticorpi del Virus dell'Epatite C (HCV); o evidenza di epatite B attiva tramite test dell'antigene di superficie del Virus dell'Epatite B (HBV)/DNA dell'HBV.
6. Insufficienza cardiaca congestizia di Grado III-IV della New York Heart Association (NYHA), o aritmia clinicamente significativa con scarso controllo.
7. Ipertensione arteriosa non controllata (pressione sistolica ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg).
8. (Secondo intervista) Una storia di o comorbidità attuali che includono le seguenti:a) Malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (corticosteroidi) a lungo termine (più di 2 mesi), o malattie sintomatiche immuno-mediate (includendo colite ulcerosa, morbo di Crohn, artrite reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico (LES), vasculite autoimmune (es., granulomatosi di Wegener));b) Una diagnosi passata di malattia del motoneurone immuno-mediata;c) Una diagnosi passata di Necrolisi Epidermica Tossica (TEN);d) Qualsiasi disturbo psichiatrico (includendo demenza, stato mentale alterato) che possa compromettere la comprensione e il completamento del consenso informato e dei questionari pertinenti;e) Uso a lungo termine di corticosteroidi non inalati, idrossiurea o farmaci immunomodulatori;f) Una storia di altri tumori maligni attivi negli ultimi 5 anni (esclusi pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare o spinocellulare, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della mammella che sono stati completamente curati e non richiedono ulteriore trattamento);g) Ipotiroidismo (i pazienti con ipotiroidismo che richiedono solo terapia sostitutiva con ormoni tiroidei sono eleggibili per l'arruolamento).
9. (Secondo intervista) Giudicato dallo sperimentatore come non idoneo per l'arruolamento o incapace di rispettare i requisiti del protocollo, includendo ma non limitato a: febbre persistente (>24 h) documentata da misurazioni ripetute o a causa di infezione attiva e non controllata dallo screening fino a prima della somministrazione del farmaco.

10. (Secondo intervista) Ricezione di immunoterapia cellulare negli ultimi 6 mesi (includendo: cellule Killer Indotte da Citochine (CIK), terapia con cellule dendritiche (DC), terapia DC-CIK, cellule Killer Attivate da Linfokine (LAK) e altre immunoterapie cellulari).

    Oltre ai requisiti sopra menzionati, i pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno anche esclusi prima della raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) autologhe:

11. Ricezione di trasfusione di piastrine o globuli rossi entro 3 settimane prima della raccolta.
12. Ricezione di chemioterapia entro 3 settimane prima della raccolta.
13. Ricezione di farmaci a piccola molecola inibitori della tirosin chinasi (TKI) anti-angiogenici entro 3 settimane prima della raccolta.
14. Uso di corticosteroidi (o analoghi) o somministrazione sistemica di terapie immunomodulatorie entro 3 settimane prima della raccolta.
15. Partecipazione a uno studio clinico di un prodotto sperimentale non biologico (somministrato negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) o di un prodotto biologico sperimentale (anticorpi monoclonali o policlonali) (somministrato negli ultimi 4 mesi o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening.
16. Partecipanti allo studio femminili in gravidanza o allattamento.
17. Partecipanti allo studio con sensibilità insufficiente all'immunoterapia determinata dall'analisi genetica del tumore.
18. Partecipanti allo studio che sono giudicati dallo sperimentatore come incapaci di aderire alle procedure di prova, o ritenuti non idonei per l'arruolamento per qualsiasi altro motivo.