Liposomální Irinotekan v kombinaci s Temozolomidem a Bevacizumabem u pacientů s pokročilým STS

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥14 let, pohlaví není omezeno;
2. U metastatických nebo chirurgicky neodstranitelných recidivujících a refrakterních sarkomů měkkých tkání potvrzených histologickým důkazem lze tento kombinační léčebný režim použít podle rozhodnutí výzkumníka.
3. V minulosti došlo k progresi onemocnění nebo nesnesitelné toxicitě po alespoň jedné linii systémové léčby (s cílenou léčbou nebo bez ní).
4. Alespoň jeden měřitelný léz (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
7. Dobrá funkce hlavních orgánů, tj. splnění následujících kritérií (bez přijetí jakýchkoli krevních složek nebo růstových faktorů buněk do 14 dnů před randomizací):

Neutrofily ≥1,5*109/l; Počet krevních destiček ≥80*109/l; Hemoglobin ≥9 g/dl; Sérový albumin ≥3 g/dl; (2) Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (u obstrukce žlučových cest je povolen odvod žluči); ALT a AST ≤ 3násobek horní hranice normální hodnoty (u pacientů s metastázami do jater lze upustit na ≤ 5násobek horní hranice normální hodnoty).

(3) Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty, clearance kreatininu ≥60 ml/min; (4) INR ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty a APTT ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (lze provést screening pro antikoagulační léčbu stabilními dávkami, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, a INR v rámci očekávaného terapeutického rozsahu antikoagulancia); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤450 ms (pro muže), ≤470 ms (pro ženy); (6) Echokardiografie srdce: LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥50 %; Ženy v plodném věku musí podstoupit krevní těhotenský test do 3 dnů před randomizací a výsledek musí být negativní. Musí také být ochotny používat vhodné antikoncepční prostředky během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. U mužů je třeba souhlasit s použitím vhodných metod antikoncepce během studie a do 3 měsíců po ukončení léčby; 9. Subjekty se do této studie dobrovolně zapojí a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému;
2. Těžká dysfunkce gastrointestinálního traktu (s krvácením, obstrukcí; zánětem nad stupeň 2; průjmem nad stupeň 1);
3. Pacienti, kteří mají v anamnéze léčbu irinotekanem, temozolomidem, bevacizumabem nebo podobnými léky;
4. Do dvou týdnů před randomizací došlo k výpotku do třetího prostoru (jako je velké množství pleurálního výpotku), který nemohl dosáhnout stabilního stavu, kromě ascitu (po odstranění drenáže není nutná žádná intervenční léčba);
5. Pacienti s ascitem s klinickými příznaky, kteří vyžadují punkci nebo drenáž, nebo ti, kteří podstoupili drenáž ascitu v posledních 3 měsících (kromě těch, u kterých zobrazovací metody ukazují pouze malé množství ascitu a je kontrolovatelné, ale bez klinických příznaků);
6. V současné době doprovázeno intersticiální pneumonií nebo intersticiálním plicním onemocněním, nebo ti s anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího hormonální léčbu v minulosti, nebo jiné stavy, které mohou narušit posouzení a zvládnutí imunitně zprostředkované plicní toxicity, jako je plicní fibróza nebo organizující se pneumonie (např. Subjekty s obliterující bronchiolitidou, pneumokoniózou, léčivem indukovanou pneumonií, idiopatickou pneumonií, nebo ti s aktivní pneumonií nebo těžce narušenou plicní funkcí podle hrudního CT během screeningového období; Aktivní tuberkulóza
7. Subjekty s aktivními autoimunitními chorobami nebo anamnézou autoimunitních chorob, které se mohou relapsovat [včetně, ale neomezující se na autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, uveitidu, enteritidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu a hypotyreózu (subjekty, které lze kontrolovat pouze hormonální substituční léčbou, mohou být zařazeny)]; Ti s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriáza, alopecie, kontrolovaný diabetes 1. typu léčený inzulinem, nebo dětské astma, které bylo zcela vyléčeno a v dospělosti nevyžaduje žádnou intervenci, mohou být zařazeni.
8. Známá periferní neuropatie (CTCAE ≥ stupeň 3);
9. Známá dihydropyrimidin dehydrogenáza (nízká aktivita) nebo deficit;
10. Těžké infekce (CTCAE > stupeň 2) došly do 4 týdnů před randomizací, jako je těžká pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriemie, infekční komplikace atd. Do 2 týdnů před randomizací se objevily příznaky a známky infekce, vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky (kromě profylaktického užívání antibiotik).

11. Podstoupili některou z následujících léčeb:

    Současná medikace obsahovala silný inhibitor/induktor CYP3A4, CYP2C8 nebo silný inhibitor UGT1A1 do 2 týdnů před randomizací; Užívání imunosupresiv nebo systémových hormonů za účelem imunosuprese do 2 týdnů před randomizací (dávka >10 mg/den, prednison nebo jiné ekvivalentní terapeutické hormony); <s:1> Podstoupili radioterapii do 2 týdnů před randomizací; Podstoupili velké chirurgické zákroky (jako je torakotomie, laparotomie atd.) do 4 týdnů před randomizací; Pacient podstoupil jakoukoli jinou léčbu studijním lékem do 4 týdnů před randomizací, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo následné sledování intervenční klinické studie.

12. Abnormální funkce srážení krve, se sklonem ke krvácení, nebo aktuálně podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu. Profylaktické užívání nízkých dávek aspirinu (≤100 mg/den) a nízkomolekulárního heparinu (enoxaparin 40 mg/den a jiné nízkomolekulární hepariny v ekvivalentních dávkách) je povoleno.
13. Existují špatně kontrolované klinické příznaky nebo onemocnění srdce, jako jsou: (1) Srdeční selhání NYHA stupně 2 nebo vyššího; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Utrpěl infarkt myokardu do šesti měsíců; (4) Pacienti s klinicky významnými supraventrikulárními nebo ventrikulárními arytmiemi, kteří vyžadují léčbu nebo intervenci;
14. Do 3 let před randomizací měl pacient maligní nádor jiný než recidivující nebo refrakterní sarkom měkkých tkání, s výjimkou dobře léčeného karcinomu in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže atd., které nevykazovaly známky recidivy.
15. Jedinci, u kterých je známa alergie na irinotekan v lipozomech, jiné lipozomální produkty, temozolomid, bevacizumab nebo jakoukoli složku výše uvedených produktů;
16. Ti, u kterých je známo, že mají syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo testují pozitivně na HIV, nebo jsou aktivními nosiči syfilis;
17. V minulosti existuje jasná anamnéza neurologických nebo duševních poruch, včetně epilepsie nebo demence;
18. Podle rozhodnutí výzkumníků mají subjekty další faktory, které je mohou přinutit ukončit studii předčasně, jako je nedodržování protokolu, trpění jinými závažnými onemocněními (včetně duševních poruch) vyžadujícími souběžnou léčbu, vysoce abnormální laboratorní testy s klinickým významem, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo sběr dat studie atd.