Irinotecán liposomal en combinación con temozolomida y bevacizumab en pacientes con STS avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥14 años, sin limitación de género;
2. Para sarcomas de tejidos blandos metastásicos o recidivantes y refractarios quirúrgicamente irresecables confirmados por evidencia histológica, este régimen de terapia combinada puede utilizarse según lo determine el investigador.
3. Se ha producido progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable después de al menos una línea de terapia sistémica (con o sin terapia dirigida) en el pasado.
4. Al menos una lesión medible (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Período de supervivencia esperado ≥3 meses;
7. Buena función de los órganos principales, es decir, cumplir los siguientes criterios (sin recibir ningún componente sanguíneo o factor de crecimiento celular dentro de los 14 días previos a la aleatorización):

Neutrófilos ≥1.5*109/L; Recuento de plaquetas ≥80*109/L; Hemoglobina ≥9g/dl; Albúmina sérica ≥3g/dl; (2) Bilirrubina total ≤ 1.5 veces el límite superior del valor normal (se permite drenaje biliar para obstrucción biliar); ALT y AST ≤ 3 veces el límite superior del valor normal (para pacientes con metástasis hepática, puede relajarse a ≤ 5 veces el límite superior del valor normal).

(3) Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior del valor normal, tasa de aclaramiento de creatinina ≥60ml/min; (4) INR ≤ 1.5 veces el límite superior del valor normal y APTT ≤ 1.5 veces el límite superior del valor normal (se puede realizar cribado para terapia anticoagulante con dosis estables como heparina de bajo peso molecular o warfarina e INR dentro del rango terapéutico esperado del anticoagulante); (5) Electrocardiograma: QTcF ≤450ms (para hombres), ≤470ms (para mujeres); (6) Ecocardiografía Doppler color cardíaca: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ≥50%; Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en sangre dentro de los 3 días previos a la aleatorización, y el resultado debe ser negativo. También deben estar dispuestas a tomar medidas anticonceptivas apropiadas durante el ensayo y durante 6 meses después del final del tratamiento. Para los hombres, debe acordarse el uso de métodos anticonceptivos apropiados durante el período de estudio y dentro de los 3 meses posteriores al final del tratamiento; 9. Los sujetos se unieron voluntariamente a este estudio y firmaron el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central;
2. Disfunción gastrointestinal grave (con hemorragia, obstrucción; inflamación superior a grado 2; diarrea superior a grado 1);
3. Pacientes que tienen antecedentes de tratamiento con irinotecán, temozolomida, bevacizumab o fármacos similares;
4. Dentro de las dos semanas previas a la aleatorización, hubo derrame de tercer espacio (como gran cantidad de derrame pleural) que no pudo alcanzar un estado estable excepto ascitis (no se requiere tratamiento de intervención después de retirar el tubo de drenaje);
5. Pacientes con ascitis con síntomas clínicos que requieren punción o drenaje, o aquellos que han recibido drenaje de ascitis dentro de los últimos 3 meses (excepto aquellos con solo una pequeña cantidad de ascitis mostrada en imágenes y controlable, pero sin síntomas clínicos);
6. Actualmente acompañados de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o aquellos con antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirieron terapia con hormonas en el pasado, u otras condiciones que puedan interferir con el juicio y manejo de toxicidad pulmonar relacionada con la inmunidad como fibrosis pulmonar o neumonía organizativa (por ejemplo, sujetos con bronquiolitis obliterante, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática, o aquellos con neumonía activa o función pulmonar gravemente deteriorada según se muestra en la TC de tórax durante el período de cribado; Tuberculosis activa
7. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recidivar [incluyendo pero no limitado a hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo (se pueden incluir sujetos que pueden controlarse solo mediante terapia de reemplazo hormonal)]; Aquellos con enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico, como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes tipo 1 controlada tratada con insulina, o asma infantil que se ha resuelto completamente y no requiere ninguna intervención en la edad adulta pueden ser incluidos.
8. Neuropatía periférica conocida (CTCAE ≥ grado 3);
9. Deshidrogenasa de dihidropirimidina conocida (baja actividad) o deficiencia;
10. Infecciones graves (CTCAE > grado 2) ocurridas dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, como neumonía grave que requiere hospitalización, bacteriemia, complicaciones infecciosas, etc. Hubo síntomas y signos de infección dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, requiriendo tratamiento antibiótico intravenoso (excepto para uso profiláctico de antibióticos).

11. Han recibido cualquiera de los siguientes tratamientos:

    La medicación concomitante contenía supresor fuerte/inductor fuerte de CYP3A4, CYP2C8 o supresor fuerte de UGT1A1 dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; Uso de inmunosupresores o hormonas sistémicas con fines inmunosupresores dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización (dosis >10mg/día, prednisona u otras hormonas terapéuticas equivalentes); <s:1> Recibió radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; Someterse a cirugías mayores (como toracotomía, laparotomía, etc.) dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización; El paciente ha recibido cualquier otro tratamiento con fármaco de estudio clínico dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o seguimiento de un estudio clínico intervencionista.

12. Función de coagulación anormal, con tendencia hemorrágica, o actualmente sometido a terapia trombolítica o anticoagulante. Se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas (≤100mg/día) y heparina de bajo peso molecular (enoxaparina 40mg/día y otras heparinas de bajo peso molecular en dosis equivalentes).
13. Existen síntomas clínicos o enfermedades cardíacas mal controladas, como: (1) Insuficiencia cardíaca de grado NYHA 2 o superior; (2) Angina de pecho inestable; (3) Ha sufrido un infarto de miocardio dentro de los seis meses; (4) Pacientes con arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención;
14. Dentro de los 3 años previos a la aleatorización, el paciente tuvo un tumor maligno distinto del sarcoma de tejidos blandos recidivante o refractario, excluyendo carcinoma in situ bien tratado, carcinoma de células basales o escamosas cutáneo, etc., que no mostró signos de recidiva.
15. Individuos que se sabe son alérgicos al irinotecán liposomal, otros productos liposomales, temozolomida, bevacizumab o cualquiera de los componentes en los productos anteriores;
16. Aquellos que se sabe tienen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o dan positivo para VIH, o son portadores de sífilis activa;
17. Existe un historial claro de trastornos neurológicos o mentales en el pasado, incluyendo epilepsia o demencia;
18. Según lo determinado por los investigadores, los sujetos tienen otros factores que pueden obligarlos a terminar el estudio a mitad de camino, como incumplimiento del protocolo, padecer otras enfermedades graves (incluyendo trastornos mentales) que requieren tratamiento concurrente, tener valores de pruebas de laboratorio gravemente anormales de significación clínica, factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad de los sujetos o la recopilación de datos del ensayo, etc.