Liposomales Irinotecan in Kombination mit Temozolomid und Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem STS

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥14 Jahre, Geschlecht nicht begrenzt;
2. Bei metastasierenden oder chirurgisch nicht resezierbaren rezidivierenden und refraktären Weichteilsarkomen, die durch histologischen Nachweis bestätigt wurden, kann dieses Kombinationstherapie-Regime nach Ermessen des Forschers angewendet werden.
3. Nach mindestens einer Linie systemischer Therapie (mit oder ohne zielgerichtete Therapie) in der Vergangenheit ist es zu einem Krankheitsprogress oder unerträglicher Toxizität gekommen.
4. Mindestens eine messbare Läsion (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Erwartete Überlebensdauer ≥3 Monate;
7. Gute Funktion der Hauptorgane, d.h. Erfüllung der folgenden Kriterien (ohne Erhalt von Blutbestandteilen oder Zellwachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung):

Neutrophile ≥1,5*109/L; Thrombozytenzahl ≥80*109/L; Hämoglobin ≥9g/dl; Serumalbumin ≥3g/dl; (2) Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (bei Gallengangsobstruktion ist Gallendrainage erlaubt); ALT und AST ≤ 3-fache der oberen Normgrenze (bei Patienten mit Lebermetastasen kann auf ≤ 5-fache der oberen Normgrenze gelockert werden).

(3) Serumkreatinin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze, Kreatinin-Clearance ≥60ml/min; (4) INR ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze und aPTT ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (bei stabiler Antikoagulationstherapie mit z.B. niedermolekularem Heparin oder Warfarin und INR im therapeutischen Bereich kann gescreent werden); (5) EKG: QTcF ≤450ms (für Männer), ≤470ms (für Frauen); (6) Herzfarbdoppler: LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥50%; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung einen Blut-Schwangerschaftstest durchführen lassen, dessen Ergebnis negativ sein muss. Sie müssen auch während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung bereit sein, geeignete Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Für Männer sollte die Verwendung geeigneter Verhütungsmethoden während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung vereinbart werden; 9. Die Probanden nehmen freiwillig an dieser Studie teil und haben die Einwilligungserklärung unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen;
2. Schwere gastrointestinale Dysfunktion (mit Blutung, Obstruktion; Entzündung ab Grad 2; Diarrhö ab Grad 1);
3. Patienten, die in der Vorgeschichte mit Irinotecan, Temozolomid, Bevacizumab oder ähnlichen Medikamenten behandelt wurden;
4. Innerhalb der zwei Wochen vor der Randomisierung gab es einen Erguss im dritten Raum (wie z.B. einen großen Pleuraerguss), der nicht in einen stabilen Zustand gebracht werden konnte, außer Aszites (nach Entfernung des Drainagerohrs ist keine Intervention erforderlich);
5. Patienten mit symptomatischem Aszites, der Punktion oder Drainage erfordert, oder solche, die in den letzten 3 Monaten eine Aszitesdrainage erhalten haben (außer bei nur geringfügigem, im Bildgebung nachweisbarem und kontrollierbarem Aszites ohne klinische Symptome);
6. Derzeit begleitet von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, oder solche mit einer Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die in der Vergangenheit eine Hormontherapie erforderten, oder andere Zustände, die die Beurteilung und Behandlung immunvermittelter Lungentoxizität beeinträchtigen könnten, wie Lungenfibrose oder organisierende Pneumonie (z.B. Probanden mit obliterierender Bronchiolitis, Pneumokoniose, medikamentenassoziierter Pneumonie, idiopathischer Pneumonie oder solche mit aktiver Pneumonie oder schwer eingeschränkter Lungenfunktion im Thorax-CT während des Screening-Zeitraums; Aktive Tuberkulose
7. Probanden mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können [einschließlich, aber nicht beschränkt auf autoimmune Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose (Probanden, die nur durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden können, können eingeschlossen werden)]; Personen mit Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, kontrolliertem Typ-1-Diabetes, der mit Insulin behandelt wird, oder im Kindesalter vollständig remittiertem Asthma, das im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können eingeschlossen werden.
8. Bekannte periphere Neuropathie (CTCAE ≥ Grad 3);
9. Bekannte Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (geringe Aktivität) oder Mangel;
10. Schwere Infektionen (CTCAE > Grad 2) traten innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung auf, wie schwere Pneumonie mit Hospitalisierung, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen usw. Innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung traten Symptome und Zeichen einer Infektion auf, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erforderten (außer prophylaktischer Antibiotikagabe).

11. Haben eine der folgenden Behandlungen erhalten:

    Die Begleitmedikation enthielt innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung CYP3A4-, CYP2C8-starke Inhibitoren/Induktoren oder UGT1A1-starke Inhibitoren; Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen Hormonen zu immunsuppressiven Zwecken innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung (Dosis >10mg/Tag Prednison oder äquivalente therapeutische Hormone); <s:1> Innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung eine Strahlentherapie erhalten; Innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung größere Operationen (wie Thorakotomie, Laparotomie usw.) durchgeführt; Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine andere klinische Studienmedikation erhalten, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder Nachbeobachtung einer interventionellen klinischen Studie.

12. Abnorme Gerinnungsfunktion, mit Blutungsneigung, oder derzeit thrombolytische oder antikoagulative Therapie. Prophylaktische Anwendung von niedrigdosiertem Aspirin (≤100mg/Tag) und niedermolekularem Heparin (Enoxaparin 40mg/Tag und anderes niedermolekulares Heparin in äquivalenten Dosen) ist erlaubt.
13. Es gibt schlecht kontrollierte klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, wie: (1) NYHA Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher; (2) Instabile Angina pectoris; (3) Hat innerhalb von sechs Monaten einen Myokardinfarkt erlitten; (4) Patienten mit klinisch signifikanten supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern;
14. Innerhalb der 3 Jahre vor der Randomisierung hatte der Patient einen bösartigen Tumor außer rezidivierendem oder refraktärem Weichteilsarkom, ausgenommen gut behandelte Carcinoma in situ, kutane Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome usw., die keine Anzeichen eines Rezidivs zeigten.
15. Personen, die bekanntermaßen allergisch auf Irinotecan-Liposomen, andere Liposomenprodukte, Temozolomid, Bevacizumab oder einen der Bestandteile der oben genannten Produkte reagieren;
16. Personen, die bekanntermaßen an erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leiden oder HIV-positiv getestet wurden oder aktive Syphilisträger sind;
17. Es gibt eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz;
18. Nach Ermessen der Forscher haben die Probanden andere Faktoren, die sie möglicherweise zwingen, die Studie vorzeitig zu beenden, wie Nichteinhaltung des Protokolls, Leiden an anderen schweren Erkrankungen (einschließlich psychischer Störungen), die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, Vorliegen schwerer, klinisch signifikanter Laborwertabweichungen, familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit der Probanden oder die Erhebung von Studiendaten beeinträchtigen könnten, usw.