Irinotecano Lipossomal em Combinação com Temozolomida e Bevacizumab em Doentes com STS Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥14 anos, género não limitado;
2. Para sarcomas de tecidos moles metastáticos ou recidivantes e refratários cirurgicamente irressecáveis confirmados por evidência histológica, este regime de terapia combinada pode ser utilizado conforme determinado pelo investigador.
3. Ocorreu progressão da doença ou toxicidade intolerável após pelo menos uma linha de terapia sistémica (com ou sem terapia direcionada) no passado.
4. Pelo menos uma lesão mensurável (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Período de sobrevida esperado ≥3 meses;
7. Boa função dos órgãos principais, ou seja, cumprindo os seguintes critérios (sem receber quaisquer componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular nos 14 dias anteriores à randomização):

Neutrófilos ≥1,5*109/L; Contagem de plaquetas ≥80*109/L; Hemoglobina ≥9g/dL; Albumina sérica ≥3g/dL; (2) Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (é permitida drenagem biliar para obstrução biliar); ALT e AST ≤ 3 vezes o limite superior do valor normal (para doentes com metastização hepática, pode ser alargado para ≤ 5 vezes o limite superior do valor normal).

(3) Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal, taxa de depuração da creatinina ≥60mL/min; (4) INR ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal e APTT ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (pode ser realizada triagem para terapia anticoagulante com doses estáveis, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina e INR dentro do intervalo terapêutico esperado do anticoagulante); (5) Eletrocardiograma: QTcF ≤450ms (para homens), ≤470ms (para mulheres); (6) Ecocardiograma Doppler a cores: FEVS (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥50%; Mulheres em idade fértil devem realizar um teste de gravidez no sangue nos 3 dias anteriores à randomização, e o resultado deve ser negativo. Devem também estar dispostas a tomar medidas contraceptivas adequadas durante o ensaio e durante 6 meses após o término do tratamento. Para homens, deve ser acordado o uso de métodos contraceptivos adequados durante o período do estudo e dentro de 3 meses após o término do tratamento; 9. Os sujeitos aderiram voluntariamente a este estudo e assinaram o formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com metastização conhecida do sistema nervoso central;
2. Disfunção gastrointestinal grave (com hemorragia, obstrução; inflamação acima do grau 2; diarreia acima do grau 1);
3. Doentes que tenham histórico de tratamento com irinotecano, temozolomida, bevacizumabe ou fármacos similares;
4. Nas duas semanas anteriores à randomização, houve derrame de terceiro espaço (como derrame pleural significativo) que não conseguiu atingir um estado estável, exceto ascite (não é necessário tratamento de intervenção após a remoção do dreno);
5. Doentes com ascite com sintomas clínicos que requerem punção ou drenagem, ou aqueles que receberam drenagem de ascite nos últimos 3 meses (exceto para aqueles com apenas uma pequena quantidade de ascite mostrada em imagiologia e controlável, mas sem sintomas clínicos);
6. Atualmente acompanhados por pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou aqueles com histórico de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requeriam terapia hormonal no passado, ou outras condições que possam interferir com o julgamento e gestão da toxicidade pulmonar relacionada com imunidade, como fibrose pulmonar ou pneumonia organizativa (por exemplo, sujeitos com bronquiolite obliterante, pneumoconiose, pneumonia relacionada com fármacos, pneumonia idiopática, ou aqueles com pneumonia ativa ou função pulmonar gravemente comprometida, conforme mostrado por TC torácica durante o período de triagem; Tuberculose ativa
7. Sujeitos com doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que possam recidivar [incluindo, mas não se limitando a, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo e hipotiroidismo (sujeitos que podem ser controlados apenas através de terapia de reposição hormonal podem ser incluídos)]; Aqueles com doenças de pele que não requerem tratamento sistémico, como vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes tipo 1 controlada com insulina, ou asma infantil que foi completamente resolvida e não requer qualquer intervenção na idade adulta podem ser incluídos.
8. Neuropatia periférica conhecida (CTCAE ≥ grau 3);
9. Deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (baixa atividade);
10. Infeções graves (CTCAE > grau 2) ocorridas nas 4 semanas anteriores à randomização, como pneumonia grave requerendo hospitalização, bacteriemia, complicações infecciosas, etc. Houve sintomas e sinais de infeção nas 2 semanas anteriores à randomização, requerendo tratamento com antibióticos intravenosos (exceto para uso profilático de antibióticos).

11. Ter recebido qualquer um dos seguintes tratamentos:

    A medicação concomitante continha inibidor forte/indutor forte de CYP3A4, CYP2C8 ou inibidor forte de UGT1A1 nas 2 semanas anteriores à randomização; Uso de imunossupressores ou hormonas sistémicas para fins imunossupressores nas 2 semanas antes da randomização (dose >10mg/dia, prednisona ou outras hormonas terapêuticas equivalentes); Recebeu radioterapia nas 2 semanas anteriores à randomização; Submetido a cirurgias maiores (como toracotomia, laparotomia, etc.) nas 4 semanas antes da randomização; O doente recebeu qualquer outro tratamento com fármaco de estudo clínico nas 4 semanas anteriores à randomização, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou seguimento de um estudo clínico intervencionista.

12. Função de coagulação anormal, com tendência para hemorragia, ou atualmente a realizar terapia trombolítica ou anticoagulante. É permitido o uso profilático de aspirina em baixa dose (≤100mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (enoxaparina 40mg/dia e outras heparinas de baixo peso molecular em doses equivalentes).
13. Existem sintomas clínicos ou doenças cardíacas mal controladas, tais como: (1) Insuficiência cardíaca NYHA grau 2 ou superior; (2) Angina instável; (3) Sofreu um enfarte do miocárdio nos últimos seis meses; (4) Doentes com arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção;
14. Nos 3 anos anteriores à randomização, o doente teve um tumor maligno além do sarcoma de tecidos moles recidivante ou refratário, excluindo carcinoma in situ bem tratado, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular cutâneo, etc., que não apresentou sinais de recidiva.
15. Indivíduos que são conhecidos por serem alérgicos a lipossomas de irinotecano, outros produtos lipossomais, temozolomida, bevacizumabe, ou qualquer um dos componentes nos produtos acima mencionados;
16. Aqueles que são conhecidos por terem síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ou testarem positivo para VIH, ou são portadores de sífilis ativa;
17. Existe um histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais no passado, incluindo epilepsia ou demência;
18. Conforme determinado pelos investigadores, os sujeitos têm outros fatores que podem forçá-los a terminar o estudo prematuramente, como não cumprimento do protocolo, sofrimento de outras doenças graves (incluindo distúrbios mentais) que requerem tratamento concomitante, ter valores de teste laboratorial gravemente anormais com significado clínico, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança dos sujeitos ou a recolha de dados do ensaio, etc.