Липосомальный иринотекан в комбинации с темозоломидом и бевацизумабом у пациентов с распространенной саркомой мягких тканей

Критерии включения:

1. Возраст ≥14 лет, пол не ограничен;
2. Для метастатических или хирургически неоперабельных рецидивирующих и рефрактерных сарком мягких тканей, подтвержденных гистологическими данными, эта комбинированная схема терапии может быть использована по решению исследователя.
3. В прошлом произошло прогрессирование заболевания или непереносимая токсичность после как минимум одной линии системной терапии (с таргетной терапией или без нее).
4. Как минимум одно измеримое поражение (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Ожидаемый период выживания ≥3 месяцев;
7. Хорошая функция основных органов, то есть соответствие следующим критериям (без получения каких-либо компонентов крови или факторов роста клеток в течение 14 дней до рандомизации):

Нейтрофилы ≥1,5*109/л; Количество тромбоцитов ≥80*109/л; Гемоглобин ≥9 г/дл; Сывороточный альбумин ≥3 г/дл; (2) Общий билирубин ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы (допускается дренирование желчных путей при обструкции желчных путей); АЛТ и АСТ ≤ 3 раза верхнего предела нормы (для пациентов с метастазами в печени может быть расширено до ≤ 5 раз верхнего предела нормы).

(3) Сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы, клиренс креатинина ≥60 мл/мин; (4) МНО ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы и АЧТВ ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы (может проводиться скрининг для антикоагулянтной терапии стабильными дозами, такими как низкомолекулярный гепарин или варфарин, и МНО в пределах ожидаемого терапевтического диапазона антикоагулянта); (5) Электрокардиограмма: QTcF ≤450 мс (для мужчин), ≤470 мс (для женщин); (6) Цветное допплеровское УЗИ сердца: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥50%; Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность по крови в течение 3 дней до рандомизации, и результат должен быть отрицательным. Они также должны быть готовы принимать соответствующие противозачаточные меры во время испытания и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Для мужчин должно быть согласие на использование соответствующих методов контрацепции в течение периода исследования и в течение 3 месяцев после окончания лечения; 9. Субъекты добровольно присоединились к этому исследованию и подписали форму информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему;
2. Тяжелая дисфункция желудочно-кишечного тракта (с кровотечением, обструкцией; воспаление выше 2 степени; диарея выше 1 степени);
3. Пациенты, у которых в анамнезе было лечение иринотеканом, темозоломидом, бевацизумабом или аналогичными препаратами;
4. В течение двух недель до рандомизации был выпот в третьем пространстве (например, большое количество плеврального выпота), который не мог достичь стабильного состояния, кроме асцита (не требуется интервенционного лечения после удаления дренажной трубки);
5. Пациенты с асцитом с клиническими симптомами, требующие пункции или дренирования, или те, кто получал дренирование асцита в течение последних 3 месяцев (за исключением тех, у кого визуализация показывает только небольшое количество асцита и он контролируем, но без клинических симптомов);
6. В настоящее время сопровождается интерстициальной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких, или те, у кого в анамнезе была интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, требующее гормональной терапии в прошлом, или другие состояния, которые могут мешать оценке и лечению иммуно-ассоциированной легочной токсичности, такие как легочный фиброз или организующая пневмония (например, субъекты с облитерирующим бронхиолитом, пневмокониозом, лекарственной пневмонией, идиопатической пневмонией, или те, у кого активная пневмония или сильно нарушенная функция легких, как показано на КТ грудной клетки в период скрининга; Активный туберкулез
7. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями или историей аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать [включая, но не ограничиваясь, аутоиммунным гепатитом, интерстициальной пневмонией, увеитом, энтеритом, гипофизитом, васкулитом, нефритом, гипертиреозом и гипотиреозом (субъекты, которые могут контролироваться только с помощью заместительной гормональной терапии, могут быть включены)]; Те, у кого кожные заболевания, не требующие системного лечения, такие как витилиго, псориаз, алопеция, контролируемый диабет 1 типа, леченный инсулином, или детская астма, которая полностью разрешилась и не требует никакого вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены.
8. Известная периферическая нейропатия (CTCAE ≥ 3 степени);
9. Известная дигидропиримидиндегидрогеназа (низкая активность) или дефицит;
10. Тяжелые инфекции (CTCAE > 2 степени) произошли в течение 4 недель до рандомизации, такие как тяжелая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия, инфекционные осложнения и т.д. Были симптомы и признаки инфекции в течение 2 недель до рандомизации, требующие внутривенного лечения антибиотиками (за исключением профилактического использования антибиотиков).

11. Получали любое из следующих видов лечения:

    Сопутствующая медикация содержала сильный ингибитор/индуктор CYP3A4, CYP2C8 или сильный ингибитор UGT1A1 в течение 2 недель до рандомизации; Использование иммунодепрессантов или системных гормонов в иммуносупрессивных целях в течение 2 недель до рандомизации (доза >10 мг/день, преднизолон или другие эквивалентные терапевтические гормоны); <s:1> Получали лучевую терапию в течение 2 недель до рандомизации; Перенесли крупные операции (такие как торакотомия, лапаротомия и т.д.) в течение 4 недель до рандомизации; Пациент получал любое другое клиническое исследовательское лекарственное лечение в течение 4 недель до рандомизации, если это не было обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или наблюдением интервенционного клинического исследования.

12. Нарушение функции свертывания крови, склонность к кровотечениям или в настоящее время проводится тромболитическая или антикоагулянтная терапия. Профилактическое использование низких доз аспирина (≤100 мг/день) и низкомолекулярного гепарина (эноксапарин 40 мг/день и другие низкомолекулярные гепарины в эквивалентных дозах) разрешено.
13. Имеются плохо контролируемые клинические симптомы или заболевания сердца, такие как: (1) Сердечная недостаточность NYHA 2 степени или выше; (2) Нестабильная стенокардия; (3) Перенес инфаркт миокарда в течение последних шести месяцев; (4) Пациенты с клинически значимыми наджелудочковыми или желудочковыми аритмиями, требующие лечения или вмешательства;
14. В течение 3 лет до рандомизации у пациента была злокачественная опухоль, отличная от рецидивирующей или рефрактерной саркомы мягких тканей, за исключением хорошо пролеченного рака in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и т.д., которые не показали признаков рецидива.
15. Лица, у которых известна аллергия на липосомальный иринотекан, другие липосомальные продукты, темозоломид, бевацизумаб или любой из компонентов вышеуказанных продуктов;
16. Те, у кого известно о приобретенном иммунодефицитном синдроме (СПИД) или положительный тест на ВИЧ, или являются носителями активного сифилиса;
17. Имеется четкий анамнез неврологических или психических расстройств в прошлом, включая эпилепсию или деменцию;
18. По определению исследователей, у субъектов есть другие факторы, которые могут заставить их досрочно прекратить исследование, такие как несоблюдение протокола, страдание другими серьезными заболеваниями (включая психические расстройства), требующими одновременного лечения, наличие сильно аномальных лабораторных тестов клинической значимости, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъектов или сбор данных испытания и т.д.