Liposomalny Irinotekan w skojarzeniu z Temozolomidem i Bewacyzumabem u pacjentów z zaawansowanym STS

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥14 lat, płeć nieograniczona;
2. Dla przerzutowych lub chirurgicznie nieoperacyjnych nawracających i opornych na leczenie mięsaków tkanek miękkich potwierdzonych dowodami histologicznymi, ten schemat leczenia skojarzonego może być stosowany zgodnie z decyzją badacza.
3. Wystąpił postęp choroby lub nietolerowana toksyczność po co najmniej jednej linii leczenia systemowego (z terapią celowaną lub bez) w przeszłości.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (RECIST v1.1);
5. ECOG: 0-2;
6. Oczekiwany okres przeżycia ≥3 miesiące;
7. Dobra funkcja głównych narządów, czyli spełnienie następujących kryteriów (bez otrzymywania jakichkolwiek składników krwi lub czynników wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed randomizacją):

Neutrofile ≥1,5*109/L; Liczba płytek krwi ≥80*109/L; Hemoglobina ≥9g/dl; Albumina surowicy ≥3g/dl; (2) Całkowita bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (dopuszcza się drenaż żółciowy w przypadku niedrożności dróg żółciowych); ALT i AST ≤ 3-krotność górnej granicy normy (dla pacjentów z przerzutami do wątroby można rozluźnić do ≤ 5-krotności górnej granicy normy).

(3) Kreatynina surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy, klirens kreatyniny ≥60ml/min; (4) INR ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy i APTT ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (można przeprowadzić badanie przesiewowe przy stabilnej dawce leczenia przeciwzakrzepowego, takiego jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, z INR w oczekiwanym zakresie terapeutycznym leku przeciwzakrzepowego); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤450ms (dla mężczyzn), ≤470ms (dla kobiet); (6) Echo serca: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥50%; Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z krwi w ciągu 3 dni przed randomizacją, a wynik musi być ujemny. Muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dla mężczyzn należy uzgodnić stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji podczas badania i w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia; 9. Uczestnicy dobrowolnie przystępują do tego badania i podpisują formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci ze znanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego;
2. Czynność przewodu pokarmowego jest znacznie upośledzona (z krwawieniem, niedrożnością; zapaleniem powyżej 2. stopnia; biegunką powyżej 1. stopnia);
3. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie leczenie irynotekanem, temozolomidem, bewacyzumabem lub podobnymi lekami;
4. W ciągu dwóch tygodni przed randomizacją wystąpił wysięk w trzeciej przestrzeni (np. duża ilość płynu w opłucnej), który nie mógł osiągnąć stanu stabilnego, z wyjątkiem wodobrzusza (nie wymaga interwencji po usunięciu drenu);
5. Pacjenci z wodobrzuszem z objawami klinicznymi wymagającymi nakłucia lub drenażu, lub ci, którzy otrzymali drenaż wodobrzusza w ciągu ostatnich 3 miesięcy (z wyjątkiem tych z niewielką ilością wodobrzusza widoczną w obrazowaniu, kontrolowaną, ale bez objawów klinicznych);
6. Obecnie towarzyszy śródmiąższowe zapalenie płuc lub choroba śródmiąższowa płuc, lub ci z wywiadem śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc wymagającej leczenia hormonalnego w przeszłości, lub inne stany, które mogą zakłócać ocenę i postępowanie w przypadku immunologicznej toksyczności płucnej, takie jak zwłóknienie płuc czy organizujące się zapalenie płuc (np. uczestnicy z zarostowym zapaleniem oskrzelików, pylicą, polekowym zapaleniem płuc, idiopatycznym zapaleniem płuc, lub ci z aktywnym zapaleniem płuc lub ciężko upośledzoną czynnością płuc widoczną w TK klatki piersiowej podczas okresu badań przesiewowych; Aktywna gruźlica
7. Uczestnicy z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub wywiadem chorób autoimmunologicznych, które mogą nawrócić [w tym, ale nie ograniczając się do, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy i niedoczynności tarczycy (uczestnicy, których można kontrolować jedynie poprzez hormonalną terapię zastępczą, mogą zostać włączeni)]; Ci z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia systemowego, takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie, kontrolowana cukrzyca typu 1 leczona insuliną, lub dziecięca astma, która została całkowicie wyleczona i nie wymaga żadnej interwencji w wieku dorosłym, mogą zostać włączeni.
8. Znana neuropatia obwodowa (CTCAE ≥ stopień 3);
9. Znana dehydrogenaza dihydropirymidynowa (niska aktywność) lub jej niedobór;
10. Cieżkie infekcje (CTCAE > stopień 2) wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, takie jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia, powikłania infekcyjne itp. Wystąpiły objawy i oznaki infekcji w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wymagające leczenia antybiotykami dożylnymi (z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków).

11. Otrzymali którąkolwiek z następujących terapii:

    Lek towarzyszący zawierał silny inhibitor/induktor CYP3A4, CYP2C8 lub silny inhibitor UGT1A1 w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; Stosowanie leków immunosupresyjnych lub hormonów systemowych w celach immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed randomizacją (dawka >10mg/dzień, prednizon lub inne równoważne terapeutyczne hormony); Otrzymali radioterapię w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; Przeszli poważne operacje (np. torakotomia, laparotomia itp.) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją; Pacjent otrzymał jakiekolwiek inne leczenie lekiem z badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub obserwacja interwencyjnego badania klinicznego.

12. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia, ze skłonnością do krwawień, lub obecnie poddawani terapii trombolitycznej lub przeciwzakrzepowej. Dopuszcza się profilaktyczne stosowanie niskiej dawki aspiryny (≤100mg/dzień) i heparyny drobnocząsteczkowej (enoksaparyna 40mg/dzień i inne heparyny drobnocząsteczkowe w równoważnych dawkach).
13. Występują słabo kontrolowane objawy kliniczne lub choroby serca, takie jak: (1) Niewydolność serca NYHA stopnia 2 lub wyższego; (2) Niestabilna dławica piersiowa; (3) Doznał zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy; (4) Pacjenci z klinicznie istotnymi nadkomorowymi lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lub interwencji;
14. W ciągu 3 lat przed randomizacją pacjent miał nowotwór złośliwy inny niż nawracający lub oporny na leczenie mięsak tkanek miękkich, z wyłączeniem dobrze leczonego raka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry itp., które nie wykazywały oznak nawrotu.
15. Osoby, u których wiadomo o alergii na liposomalny irynotekan, inne produkty liposomalne, temozolomid, bewacyzumab lub którykolwiek ze składników powyższych produktów;
16. Ci, u których wiadomo o zespole nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub test na HIV jest dodatni, lub są aktywnymi nosicielami kiły;
17. Występuje wyraźny wywiad zaburzeń neurologicznych lub psychicznych w przeszłości, w tym padaczka lub demencja;
18. Zgodnie z oceną badaczy, uczestnicy mają inne czynniki, które mogą zmusić ich do przedwczesnego zakończenia badania, takie jak nieprzestrzeganie protokołu, cierpienie na inne poważne choroby (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające jednoczesnego leczenia, posiadanie poważnie nieprawidłowych wartości laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników lub zbieranie danych z badania itp.