Studie ivonescimabu v kombinaci s Dato-DXd nebo osimertinibem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas účastníka
• Biopsií prokázaný metastatický nemalobuněčný karcinom plic
• Somatická aktivační mutace v genu EGFR v předléčebné biopsii nádoru nebo cfDNA (včetně všech mutací citlivých na osimertinib) jakýmkoli CLIA certifikovaným testem.
• Předchozí léčba terapií EGFR TKI 3. generace a platinovou chemoterapií (nebo nevhodnost pro platinovou chemoterapii)
• Alespoň jeden měřitelný (RECIST 1.1) indikátorový léz, který nebyl dříve ozařován
• ECOG PS 0-1
• Věk ≥18 let
• Schopnost polykat perorální léky (pouze Studijní kohorta B)

• Dostatečná funkce orgánů

  • AST, ALT ≤ 2,5 × ULN; U pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5 × ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; U pacientů s jaterními metastázami nebo potvrzeným/podezřeným Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 50 ml/min pomocí rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  • Bílkovina v moči < 2+ nebo kvantifikace bílkoviny v 24hodinovém moči < 1,0 g
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mm³
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfúze červených krvinek/plazmy není povolena do 2 týdnů před screeningovým vyšetřením)
  • Trombocyty ≥ 100 000/mm³ (transfúze trombocytů není povolena do 10 dnů před screeningovým vyšetřením)
  • Koagulace: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a parciální protrombinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisí s koagulopatií). Toto platí pouze pro pacienty, kteří nejsou na terapeutické antikoagulační léčbě. Pacienti na terapeutické antikoagulační léčbě by měli mít stabilní dávku.
• Ženské pacientky v reprodukčním věku musí mít negativní sérový těhotenský test a negativní těhotenský test z moči v den první dávky před podáním.
• Ženská pacientka s reprodukčním potenciálem, která má pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu a/nebo 3 měsíců po poslední dávce Dato-DXd nebo 6 týdnů po poslední dávce osimertinibu.
• Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří mají pohlavní styk s ženskou partnerkou s reprodukčním potenciálem nebo s těhotnou či kojící partnerkou, musí souhlasit s používáním bariérové antikoncepce (mužský kondom plus spermicid) po dobu léčebného období až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu a/nebo 6 měsíců po poslední dávce Dato-DXd nebo 6 týdnů po poslední dávce osimertinibu. Mužští pacienti s ženskými partnerkami s reprodukčním potenciálem musí zajistit, aby jejich partnerka souhlasila s používáním alespoň 1 formy vysoce účinné antikoncepce po dobu léčebného období až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu a/nebo 3 měsíců po poslední dávce Dato-DXd nebo 6 týdnů po poslední dávce osimertinibu.

Kritéria vyloučení:

• Pozitivní karcinom plic s inzercí v exonu 20 EGFR s očekávanou necitlivostí na osimertinib (pouze Studijní kohorta B).
• Těhotné nebo kojící ženy
• Účast v jiné klinické studii a léčba vyšetřovaným přípravkem během posledních 4 týdnů před zařazením
• Předchozí expozice terapii inhibitorem anti-PD-1
• Předchozí expozice konjugátu protilátka-lék (ADC) obsahujícímu chemoterapeutikum cílené na topoizomerázu I, protilátku TROP2 (pouze Studijní kohorta A).
• Anamnéza klinicky významného onemocnění rohovky (pouze Studijní kohorta A)
• Špatně kontrolovaná hypertenze s opakovaným systolickým tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní léčbě
• Velké chirurgické zákroky nebo vážné trauma do 4 týdnů od zařazení do studie nebo plánované velké chirurgické zákroky do 4 týdnů po první dávce (dle rozhodnutí vyšetřovatele). Drobné lokální zákroky (kromě centrální venózní katetrizace a implantace portu) do 3 dnů před zařazením do studie.

• Anamnéza krvácivých tendencí nebo koagulopatie a/nebo klinicky významných příznaků krvácení nebo rizika do 4 týdnů od zařazení do studie, včetně, ale ne omezeno na:

  • Hemoptýza (definovaná jako vykašlávání ≥ 0,5 lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin). Poznámka: přechodná hemoptýza spojená s diagnostickou bronchoskopií je povolena.
  • Významné krvácení z nosu/epistaxe (krvavý výtok z nosu je povolen)
  • Aktuální užívání profylaktických nebo plných dávek antikoagulancií nebo antiagregancií pro terapeutické účely, které nejsou stabilní před první léčbou studijním lékem, není povoleno. Použití plných dávek antikoagulancií je povoleno za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) je v terapeutických mezích podle lékařského standardu zařazující instituce.

• Aktivní (např. s léky modifikujícími onemocnění, prednison >10 mg denně nebo ekvivalent, imunosupresivní terapie) nebo dříve dokumentovaná autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria:

  • Krátkodobá léčba steroidy podaná z důvodu infekce
  • Substituční léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční léčba pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena.
  • Intermitující užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních kortikosteroidních injekcí je povoleno
  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem
  • Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou

• Anamnéza závažných onemocnění před první léčbou studijním lékem, konkrétně:

  • Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2) nebo nestabilní cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury, Moyamoya choroba), které vyžadovalo hospitalizaci do 12 měsíců před první léčbou studijním lékem, nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
  • Anamnéza jícnových nebo žaludečních varixů, závažných vředů, nehojících se ran, břišní píštěle, nitrobřišních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců od zařazení do studie
  • Anamnéza arteriální tromboembolické události jakéhokoli stupně podle Národního institutu pro rakovinu (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 12 měsíců před první infuzí ivonescimabu
  • Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před první infuzí ivonescimabu
  • Anamnéza perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěle, anamnéza gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před první infuzí ivonescimabu

• Zobrazování během screeningového období ukazuje, že pacient má:

  • Radiologicky dokumentovaný důkaz invaze do velké cévy (centrální plicní tepna, centrální plicní žíly, aorta, brachiocefalický kmen, společná krkavice, podklíčková tepna, horní dutá žíla) nebo nádor invadující orgány (srdce, průdušnice, jícen, centrální průdušky [kromě segmentálních průdušek]) nebo pokud dle názoru vyšetřovatele existuje riziko ezofagotracheální nebo ezofagopleurální píštěle.
  • Radiografický důkaz obklíčení velké cévy s jejím zúžením nebo nitronádorové plicní kavitace nebo nekrózy, u kterých vyšetřovatel stanoví, že představují významně zvýšené riziko krvácení.

• Anamnéza jiného primárního maligního onemocnění s výjimkou:

  • Maligního onemocnění léčebného s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijních léků a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčeného karcinomu in situ bez známek onemocnění
• Symptomatické metastázy CNS, metastázy CNS s hemoragickými rysy, ozařování CNS do 7 dnů před první léčbou studijním lékem, potenciální potřeba ozařování CNS během prvního cyklu nebo symptomatické leptomeningeální onemocnění. Poznámka: Pacienti musí vysadit kortikosteroidy nebo být na fyziologické kortikosteroidní substituční léčbě (prednison ≤ 10 mg denně nebo ekvivalent).
• Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před první infuzí ivonescimabu nebo plánované podání živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během studie. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
• Těžká infekce do 4 týdnů před první infuzí ivonescimabu, včetně, ale ne omezeno na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce (dle rozhodnutí vyšetřovatele) vyžadující systémovou antiinfektivní léčbu do 2 týdnů před první léčbou studijním lékem (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo C)
• Předexistující periferní neuropatie ≥ Stupeň 2 podle CTCAE verze 5
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které jsou klinicky symptomatické Poznámka: Pacienti ošetřovaní s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) vyžadujícího steroidy
• Aktuální užívání systémových kortikosteroidů (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent)
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), jejíž virová nálož není kontrolována.
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
• Pacienti s aktivní hepatitidou B musí mít stabilní nebo klesající hladiny DNA hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) při vhodné antivirové terapii s přijatelnou snášenlivostí po dobu jednoho měsíce před první léčbou studijním lékem. Všichni pacienti s aktivní hepatitidou C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] pozitivní s hladinami HCV RNA nad dolní mezí detekce) jsou vyloučeni.
• Známá alergie na kteroukoli složku kteréhokoli studijního léku; známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (lékařského [včetně nežádoucích příhod z předchozí protinádorové léčby, poruch sekundárních k nádoru], chirurgického nebo psychiatrického [včetně zneužívání návykových látek]) nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu studie, vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo není v nejlepším zájmu pacienta se účastnit, dle názoru léčebného vyšetřovatele.