Une étude de l'ivonescimab en association avec le Dato-DXd ou l'osimertinib chez des personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critères d'inclusion :

• Consentement éclairé écrit du participant
• Cancer du poumon non à petites cellules métastatique prouvé par biopsie
• Mutation somatique activatrice de l'EGFR dans la biopsie tumorale pré-traitement ou l'ADN libre circulant (incluant toutes les mutations sensibles à l'osimertinib) par tout test certifié CLIA.
• Traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase EGFR de 3e génération et chimiothérapie à base de platine (ou inéligibilité à la chimiothérapie à base de platine)
• Au moins une lésion indicateur mesurable (RECIST 1.1) non précédemment irradiée
• État général ECOG 0-1
• Âge ≥ 18 ans
• Capacité à avaler des médicaments oraux (Cohorte d'étude B uniquement)

• Fonction organique adéquate

  • AST, ALT ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients avec métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5 × LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; pour les patients avec métastases hépatiques ou syndrome de Gilbert confirmé/suspecté, TBIL ≤ 3 × LSN Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 mL/min utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min utilisant l'équation CKD-EPI
  • Protéinurie < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g
  • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1500 cellules/mm³
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion de globules rouges/plasma non autorisée dans les 2 semaines avant l'évaluation de sélection)
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm³ (transfusion de plaquettes non autorisée dans les 10 jours avant l'évaluation de sélection)
  • Coagulation : temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, et temps de céphaline activé (TCA) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie).
    Ceci s'applique uniquement aux patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique.
    Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous dose stable.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose avant l'administration.
• Les patientes en âge de procréer ayant des rapports sexuels avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace du début du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab et/ou 3 mois après la dernière dose de Dato-DXd ou 6 semaines après la dernière dose d'osimertinib.
• Les patients masculins non stérilisés ayant des rapports sexuels avec une partenaire en âge de procréer, ou une partenaire enceinte ou allaitante, doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin plus spermicide) pendant toute la durée du traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab et/ou 6 mois après la dernière dose de Dato-DXd ou 6 semaines après la dernière dose d'osimertinib.
  Les patients masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent que la partenaire accepte d'utiliser au moins 1 forme de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab et/ou 3 mois après la dernière dose de Dato-DXd ou 6 semaines après la dernière dose d'osimertinib.

Critères d'exclusion :

• Cancer du poumon positif à l'insertion de l'exon 20 de l'EGFR avec absence présumée de sensibilité à l'osimertinib (Cohorte d'étude B uniquement).
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Participation à une autre étude clinique et traitement par un produit d'investigation dans les 4 dernières semaines avant l'inclusion
• Exposition antérieure à une thérapie par inhibiteur anti-PD-1
• Exposition antérieure à un conjugué anticorps-médicament (ADC) contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I, anticorps TROP2 (Cohorte d'étude A uniquement).
• Antécédents de maladie cornéenne cliniquement significative (Cohorte d'étude A uniquement)
• Hypertension mal contrôlée avec pression artérielle systolique répétée ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après traitement antihypertenseur oral
• Interventions chirurgicales majeures ou traumatisme grave dans les 4 semaines avant l'inclusion à l'étude, ou planification d'interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines après la première dose (selon l'appréciation de l'investigateur).
  Interventions locales mineures (à l'exclusion du cathétérisme veineux central et de l'implantation de chambre) dans les 3 jours avant l'inclusion à l'étude.

• Antécédents de tendances hémorragiques ou de coagulopathie et/ou symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou risque dans les 4 semaines avant l'inclusion à l'étude, incluant mais non limités à :

  • Hémoptysie (définie comme une expectoration de ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins).
    Note : l'hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée.
  • Saignement nasal significatif/épistaxis (un écoulement nasal sanglant est autorisé)
  • L'utilisation actuelle d'anticoagulants prophylactiques ou à pleine dose ou d'agents antiplaquettaires à des fins thérapeutiques qui n'est pas stable avant le premier traitement par le médicament de l'étude n'est pas autorisée.
    L'utilisation d'anticoagulants à pleine dose est permise tant que le rapport international normalisé (INR) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) est dans les limites thérapeutiques selon les normes médicales de l'institution recrutante.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex., avec médicaments modificateurs de la maladie, prednisone > 10 mg quotidien ou équivalent, thérapie immunosuppressive) ou antérieurs documentés (incluant maladies inflammatoires de l'intestin [par ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose, ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]).
  Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère :

  • Cure courte de stéroïdes si administrée pour infection
  • Thérapie de substitution (par ex., thyroxine, insuline, ou corticostéroïde physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) est permise.
  • Utilisation intermittente de bronchodilatateurs, corticostéroïdes inhalés, ou injections locales de corticostéroïdes est permise
  • Patients avec vitiligo ou alopécie
  • Patients avec hypothyroïdie (par ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous hormonothérapie substitutive
  • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de thérapie systémique
  • Patients sans maladie active dans les 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients avec maladie cœliaque contrôlée par régime seul

• Antécédents de maladies majeures avant le premier traitement par le médicament de l'étude, spécifiquement :

  • Angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification New York Heart Association [NYHA] ≥ grade 2) ou maladie vasculaire instable (par ex., anévrisme de l'aorte à risque de rupture, maladie de Moyamoya) ayant nécessité une hospitalisation dans les 12 mois avant le premier traitement, ou autre atteinte cardiaque pouvant affecter l'évaluation de sécurité du médicament (par ex., arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique)
  • Antécédents de varices œsogastriques, ulcères sévères, plaies ne cicatrisant pas, fistule abdominale, abcès intra-abdominaux, ou saignement gastro-intestinal aigu dans les 6 mois avant l'inclusion
  • Antécédents d'événement thromboembolique artériel de tout grade selon les critères CTCAE 5.0 du NCI, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive, ou encéphalopathie hypertensive dans les 12 mois avant la première perfusion d'ivonescimab
  • Exacerbation aiguë de bronchopneumopathie chronique obstructive dans les 4 semaines avant la première perfusion d'ivonescimab
  • Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou fistule, antécédents d'obstruction gastro-intestinale (incluant obstruction intestinale incomplète nécessitant nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois avant la première perfusion d'ivonescimab

• L'imagerie pendant la période de dépistage montre que le patient a :

  • Preuve radiologique documentée d'envahissement d'un vaisseau sanguin majeur (artère pulmonaire centrale, veines pulmonaires centrales, aorte, tronc artériel brachiocéphalique, artère carotide commune, artère sous-clavière, veine cave supérieure) ou tumeur envahissant des organes (cœur, trachée, œsophage, bronches centrales [n'incluant pas les bronches segmentaires]) ou s'il existe un risque de fistule œsophago-trachéale ou œsophago-pleurale selon l'opinion de l'investigateur.
  • Preuve radiographique d'envahissement d'un vaisseau sanguin majeur avec rétrécissement du vaisseau ou cavitation ou nécrose intratumorale pulmonaire que l'investigateur estime présenter un risque significativement accru de saignement.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de :

  • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose des médicaments de l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin adéquatement traité sans signe de maladie
  • Carcinome in situ adéquatement traité sans signe de maladie
• Métastases cérébrales symptomatiques, métastases cérébrales avec caractéristiques hémorragiques, radiothérapie cérébrale dans les 7 jours avant le premier traitement, besoin potentiel de radiothérapie cérébrale dans le premier cycle, ou maladie leptoméningée symptomatique.

Note : Les patients doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou être sous corticostéroïde de substitution physiologique (prednisone ≤ 10 mg quotidien ou équivalent).

• Vaccin vivant ou vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant la première perfusion d'ivonescimab, ou si prévu de recevoir un vaccin vivant ou vivant atténué pendant la période d'étude.
  Les vaccins inactivés sont permis.
• Infection sévère dans les 4 semaines avant la première perfusion d'ivonescimab, incluant mais non limitée à des comorbidités nécessitant hospitalisation, septicémie, ou pneumonie sévère ; infection active (selon l'appréciation de l'investigateur) nécessitant une thérapie anti-infectieuse systémique dans les 2 semaines avant le premier traitement (à l'exclusion de la thérapie antivirale pour hépatite B ou C)
• Neuropathie périphérique préexistante ≥ Grade 2 selon CTCAE version 5
• Épanchements pleuraux, péricardiques, ou ascite non contrôlés cliniquement symptomatiques Note : Les patients gérés avec cathéters à demeure (par ex., PleurX) sont autorisés.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) nécessitant des stéroïdes
• Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg quotidien de prednisone ou équivalent)
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dont la charge virale n'est pas contrôlée.
• Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
• Les patients avec hépatite B active doivent avoir des niveaux d'ADN de l'hépatite B stables ou déclinants par PCR sous thérapie antivirale appropriée avec tolérance acceptable pendant un mois avant le premier traitement.
  Tous les patients avec hépatite C active (anticorps anti-VHC positif avec niveaux d'ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection) sont exclus.
• Allergie connue à tout composant de tout médicament de l'étude ; antécédents connus d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition (médicale [incluant effets indésirables de thérapies anticancéreuses antérieures, troubles secondaires à la tumeur], chirurgicale ou psychiatrique [incluant toxicomanie]), ou anomalie de laboratoire pouvant fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pour toute la durée de l'étude, pourrait entraîner un risque médical plus élevé et/ou n'est pas dans l'intérêt supérieur du patient de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant.