Tutkimus Ivonescimabin yhdistelmähoitosta Dato-DXd:n tai Osimertinibin kanssa ei-pienisoluisen keuhkosyövän sairastavilla potilailla

Ottamiskriteerit:

• Osallistujan kirjallinen tietoon perustuva suostumus
• Biopsialla todistettu etäpesäkeellinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Somaattinen EGFR:n aktivoiva mutaatio esihoidon aikaisessa kasvainbiopsiassa tai cfDNA:ssa (mukaan lukien kaikki mutaatiot, jotka ovat herkkiä osimertinibille) millä tahansa CLIA-sertifioidulla testillä.
• Aikaisempi hoito 3. sukupolven EGFR TKI -hoidolla ja platinaan perustuvalla kemoterapialla (tai kelpaamattomuus platinaan perustuvaan kemoterapiaan)
• Ainakin yksi mitattava (RECIST 1.1) indikaatiokuori, jota ei ole aiemmin säteilytetty
• ECOG PS 0-1
• Ikä ≥18 vuotta
• Kyky nieleä suun kautta otettavia lääkkeitä (vain tutkimuskohortti B)

• Riittävä elinten toiminta

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä, AST ja ALT ≤ 5 × ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5x ULN; potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä tai vahvistettu/epäilty Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤3 × ULN Kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥ 50 ml/min käyttäen Cockcroft-Gaultin kaavaa tai arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥50 ml/min käyttäen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöä
  • Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määritys < 1,0 g
  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1500 solua/mm^3
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (punasolujen/plasman siirtoa ei ole sallittu 2 viikkoa ennen seulontaa)
  • Verihiutaleet ≥100 000/mm3 (verihiutaleiden siirtoa ei ole sallittu 10 päivää ennen seulontaa)
  • Hyytymys: protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja osittainen protrombiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (ellei poikkeamat liity hyytymishäiriöön). Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät ole terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiohoitoa, tulisi olla vakaalla annoksella.
• Syntyväikäisten naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskausnäyte ja negatiivinen virtsan raskausnäyte ensimmäisen annoksen päivänä ennen annostelua.
• Syntyväikäinen naispotilas, joka harrastaa seksiä steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa seulonnan alusta 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen ja/tai 3 kuukautta viimeisen Dato-DXd-annoksen jälkeen tai 6 viikkoa viimeisen osimertinib-annoksen jälkeen.
• Steriloimattomien miesten, jotka harrastavat seksiä syntyväikäisen naiskumppanin tai raskaana olevan tai imettävän kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään estoehkäisyä (miehen kondomi plus spermatisidi) hoidon ajan 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen ja/tai 6 kuukauteen viimeisen Dato-DXd-annoksen jälkeen tai 6 viikkoon viimeisen osimertinib-annoksen jälkeen. Miehillä, joilla on syntyväikäinen naiskumppani, on saatava kumppanin suostumus käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa hoidon ajan 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen ja/tai 3 kuukauteen viimeisen Dato-DXd-annoksen jälkeen tai 6 viikkoon viimeisen osimertinib-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• EGFR eksoni 20 -insertiopositiivinen keuhkosyöpä, jolla odotetaan olevan herkkyyttä osimertinibille (vain tutkimuskohortti B).
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja tutkimuslääkitys viimeisten 4 viikon aikana ennen osallistumista
• Aikaisempi altistuminen anti-PD-1 -estäjähoitolle
• Aikaisempi altistuminen topoisomeraasi I:een kohdistuvan kemoterapeuttisen aineen sisältävälle vasta-aine-lääke konjugaatille (ADC), TROP2-vasta-aineelle (vain tutkimuskohortti A).
• Kliinisesti merkittävän sarveiskalvotaudin historia (vain tutkimuskohortti A)
• Huonosti kontrolloitu hypertonia, jossa toistuva systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg suun kautta annettavan antihypertonisen hoidon jälkeen
• Suuret kirurgiset toimenpiteet tai vakava trauma 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai suunnitellut suuret kirurgiset toimenpiteet 4 viikon sisällä ensimmäisen annoksen jälkeen (tutkijan määrittämänä). Pienet paikalliset toimenpiteet (keskuslaskimokatetroinnin ja portin implantin poissulkeminen) 3 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.

• Verenvuototaipumusten tai hyytymishäiriön historia ja/tai kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita tai riskiä 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hemoptyysi (määritelty yskäiseksi ≥ 0,5 teelusikallista tuoretta verta tai pieniä verihyytymiä). Huomio: ohimenevää hemoptyysiä, joka liittyy diagnostiikkaan käytettyyn bronkoskopiaan, sallitaan.
  • Merkittävä nenäverenvuoto / epistaksis (verinen nenävuoto sallitaan)
  • Profilaktisen tai täysannoksen antikoagulanttien tai verihiutaleiden estäjien käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, joka ei ole vakaa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta, ei ole sallittua. Täysannoksen antikoagulanttien käyttö on sallittua, kunhan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on terapeuttisissa rajoissa rekisteröivän laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan.

• Aktiivinen (esim. tautia muokkaavilla lääkkeillä, prednisoni >10 mg päivittäin tai vastaava, immunosuppressiivinen hoito) tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehduksellinen sairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. koliitti tai Crohnin tauti], divertikuliitti [pois lukien divertikuloosi], systeeminen lupus erythematosus, Sarkoidoosi-oireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitiin kanssa, Gravesin tauti, reumaatoidi artriitti, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Lyhyt steroidikuuri, jos annettu infektioon
  • Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) on sallittua.
  • Välittäinen bronkodilataattorien, inhalaatiokortikosteroidien tai paikallisten kortikosteroidi-injektioiden käyttö on sallittua
  • Potilaat, joilla on vitiligo tai alopeesia
  • Potilaat, joilla on hypotyreoosi (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) ja jotka ovat vakaita hormoonikorvaushoidossa
  • Mikä tahansa krooninen ihotauti, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista tautia viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan sisällyttää, mutta vain neuvoteltuaan tutkimuslääkärin kanssa
  • Potilaat, joilla on keliaakia ja jotka kontrolloidaan pelkästään ruokavaliolla

• Historia merkittävistä sairauksista ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta, erityisesti:

  • Epävakaa angina pectoris, sydäninfarkti, kongestio sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokitus ≥ aste 2) tai epävakaa verisuonitauti (esim. aortan aneurysma, jolla on riski repeytymiseen, Moyamoya-tauti), joka vaati sairaalahoitoa 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta, tai muu sydämen toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti kontrolloidut rytmihäiriöt, sydämen iskemia)
  • Historia ruokatorven/mahan varikoosista, vakavista haavoista, parantumattomista haavoista, vatsafistulasta, vatsaontelon abskesseista tai akuutista gastrointestinaalisesta verenvuodosta 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta
  • Historia minkä tahansa asteen arteriaalisesta tromboembolisesta tapahtumasta, kuten National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0:ssä määritelty, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä ivonescimab-infuusiota
  • Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä ivonescimab-infuusiota
  • Historia gastrointestinaalikanavan perforaatiosta ja/tai fistulasta, historia gastrointestinaalitukoksesta (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaati parenteraalista ravitsemusta), laajasta suoliston resektiosta (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä ivonescimab-infuusiota

• Seulonnan aikainen kuvantaminen osoittaa, että potilaalla on:

  • Radiologisesti dokumentoitu todiste suuren verisuonen invaasiosta (keskeinen keuhkovaltimo, keskeiset keuhkolaskimot, aortta, brakiokefaalinen valtimo, yhteinen kaulavaltimo, solisvaltimo, yläonttolaskimo) tai kasvaimesta, joka tunkeutuu elimiin (sydän, henkitorvi, ruokatorvi, keskeiset keuhkoputket [ei sisällä segmenttikeuhkoputkia]) tai jos tutkijan mielestä on riski ruokatorvi-henkitorvi- tai ruokatorvi-keuhkopussifistulaan.
  • Radiografinen todiste suuren verisuonen ympäröimisestä verisuonen kaventumisella tai kasvaimen sisäisestä keuhkon ontelosta tai nekroosista, jonka tutkija arvioi aiheuttavan merkittävästi lisääntyneen verenvuotoriskin.

• Historia toisesta primaarisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, paitsi:

  • Parantavalla tarkoituksella hoidettu pahanlaatuinen kasvain, jossa ei ole tunnettua aktiivista tautia ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja jolla on alhainen toistumisriski
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin todisteita
  • Riittävästi hoidettu carcinoma in situ ilman taudin todisteita
• Oireelliset CNS-etäpesäkkeet, CNS-etäpesäkkeet, joissa on verenvuoto-ominaisuuksia, CNS-säteilyhoito 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta, mahdollinen tarve CNS-säteilyhoidolle ensimmäisen syklin aikana tai oireellinen leptomeningeatauti. Huomio: Potilaiden on lopetettava kortikosteroidien käyttö tai oltava fysiologisessa kortikosteroidikorvaushoidossa (prednisoni ≤ 10 mg päivittäin tai vastaava).
• Elävä rokote tai elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä ivonescimab-infuusiota tai jos on suunniteltu saavan elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen tutkimuskauden aikana. Inaktivoituja rokotteita sallitaan.
• Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä ivonescimab-infuusiota, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: sairaudet, jotka vaativat sairaalahoitoa, sepsis tai vakava keuhkokuume; aktiivinen infektio (tutkijan määrittämänä), joka vaatii systeemistä anti-infektiivista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta (hepatiitti B:n tai C:n viruslääkehoitoa lukuun ottamatta)
• Olemassa oleva perifeerinen neuropatia, joka on ≥ aste 2 CTCAE-versiossa 5
• Hallitsemattomat keuhkopussineste, perikardineste tai vatsaneste, jotka ovat kliinisesti oireellisia Huomio: Potilaat, joita hoidetaan pysyvillä katetreilla (esim. PleurX), sallitaan.
• Historia välitkudoskeuhkotaudista (ILD), joka vaati steroideja
• Nykyinen systeemisten kortikosteroidien käyttö (>10 mg päivittäin prednisonia tai vastaavaa)
• Tunnetusti HIV-positiivinen, jonka viruskuormaa ei ole kontrolloitu.
• Tunnetusti allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron historia
• Aktiivisen hepatiitti B:n sairastavilta potilailta vaaditaan, että hepatiitti B-DNA:n tasot polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ovat vakaat tai laskevat sopivalla viruslääkehoidolla ja hyväksyttävällä siedolla kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon aloitusta. Kaikki aktiivisen hepatiitti C:n (hepatiitti C -virus [HCV] -vasta-ainepositiivinen, jolla HCV-RNA-tasot ovat yli alarajan) potilaat suljetaan pois.
• Tunnetusti allergia mille tahansa tutkimuslääkkeen komponentille; tunnetusti vakavan yliherkkyyden historia muille monoklonaalisille vasta-aineille
• Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta (lääketieteellinen [mukaan lukien aikaisemman syöpähoidon haittavaikutukset, kasvaimesta johtuvat häiriöt], kirurginen tai psykiatrinen [mukaan lukien päihderiippuvuus]) tai laboratorioepänormaaliudesta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista koko tutkimuksen ajan, saattaa johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai ei ole potilaan parhaaksi osallistua, hoidon vastaavan tutkijan mielestä.