Et studie af Ivonescimab i kombination med Dato-DXd eller Osimertinib hos personer med ikke-småcellet lungecancer

Inklusionskriterier:

• Skriftlig informeret samtykke fra deltageren
• Biopsibekræftet metastatisk ikke-småcellet lungekræft
• Somatisk aktiverende mutation i EGFR i forbehandlings-tumorbiopsi eller cfDNA (inklusive alle mutationer med følsomhed over for osimertinib) ved enhver CLIA-certificeret test.
• Tidligere behandling med 3. generations EGFR TKI-terapi og platinumbaseret kemoterapi (eller ikke egnet til platinumbaseret kemoterapi)
• Mindst én målebar (RECIST 1.1) indikatorlæsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet
• ECOG PS 0-1
• Alder ≥18 år
• Evne til at synke orale mediciner (kun Studie Kohorte B)

• Tilstrækkelig organfunktion

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; For patienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN; For patienter med levermetastaser eller bekræftet/mistænkt Gilbert syndrom, TBIL ≤3 × ULN Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault formlen eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) værdi ≥50 mL/min ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen
  • Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinprotein kvantificering < 1,0 g
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/mm^3
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (røde blodcelle/plasmatransfusion er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurderingen)
  • Thrombocytter ≥100.000/mm3 (thrombocyt-transfusion er ikke tilladt inden for 10 dage før screeningsvurderingen)
  • Koagulation: protrombintid (PT) eller international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiel protrombintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormaliteter ikke er relateret til koagulopati). Dette gælder kun for patienter, der ikke er på terapeutisk antikoagulation. Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest og en negativ urin graviditetstest på dagen for første dosis før doseringen.
• Kvindelig patient i den fødedygtige alder, der har sex med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra starten af screening til 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab og/eller 3 måneder efter sidste dosis af Dato-DXd eller 6 uger efter sidste dosis af osimertinib
• Ikke-steriliserede mandlige patienter, der har sex med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, eller en gravid eller ammende partner, skal acceptere at bruge barriereprævention (mandlig kondom plus spermicid) i hele behandlingsperioden indtil 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXd eller 6 uger efter sidste dosis osimertinib. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have den kvindelige partner til at acceptere at bruge mindst 1 form for højeffektiv prævention i hele behandlingsperioden indtil 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab og/eller 3 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXd eller 6 uger efter sidste dosis af osimertinib.

Eksklusionskriterier:

• EGFR exon 20 insertion positiv lungekræft med forventet mangel på følsomhed over for osimertinib (kun Studie Kohorte B).
• Gravide eller ammende kvinder
• Deltagelse i et andet klinisk studie og modtagelse af behandling med et undersøgelsesprodukt i løbet af de sidste 4 uger før inklusion
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 inhibitor terapi
• Tidligere eksponering for antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) indeholdende kemoterapeutisk middel, der målretter topoisomerase I, TROP2 antistof (kun Studie Kohorte A).
• Historie med klinisk signifikant hornhindesygdom (kun Studie Kohorte A)
• Dårligt kontrolleret hypertension med gentagne systoliske blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastoliske blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi
• Store kirurgiske procedurer eller alvorlige traumer inden for 4 uger af studieinklusion, eller planer om store kirurgiske procedurer inden for 4 uger efter den første dosis (som bestemt af undersøgeren). Mindre lokale procedurer (eksklusive central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før studieinklusion.

• Historie med tendens til blødning eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger af studieinklusion, inklusive men ikke begrænset til:

  • Hæmoptyse (defineret som hoste op ≥ 0,5 teskefuld frisk blod eller små blodpropper). Bemærk: forbigående hæmoptyse forbundet med diagnostisk bronkoskopi er tilladt.
  • Signifikant næseblødning / epistaxis (blodig næseflåd er tilladt)
  • Nuværende brug af profylaktiske eller fulddosis antikoagulantia eller anti-platelet midler til terapeutiske formål, der ikke er stabile før første studielægemiddelsbehandling, er ikke tilladt. Brug af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe den internationale normaliserede ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser i henhold til det inkluderende institutions medicinske standard.

• Aktiv (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, prednison >10 mg dagligt eller ækvivalent, immunsuppressiv terapi) eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], divertikulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose syndrom, eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, etc]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Kortvarig brug af steroider, hvis givet for infektion
  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
  • Intermittent brug af bronchodilatorer, inhalerede kortikosteroider, eller lokale kortikosteroidinjektioner er tilladt
  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyreose (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonersættelse
  • Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med studielægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

• Historie med større sygdomme før første studielægemiddelsbehandling, specifikt:

  • Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture, Moyamoya sygdom), der krævede indlæggelse inden for 12 måneder før første studielægemiddelsbehandling, eller anden kardial svækkelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af studielægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi)
  • Historie med øsofagogastriske varicer, alvorlige ulcera, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intraabdominale abscesser, eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder af studieinklusion
  • Historie med enhver grad af arteriel tromboembolisk hændelse som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transient iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati inden for 12 måneder før første ivonescimab infusion
  • Akut exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før første ivonescimab infusion
  • Historie med perforation af gastrointestinaltraktet og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruction (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før første ivonescimab infusion

• Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

  • Radiologisk dokumenteret evidens for større blodkar invasion (central lungearterie, centrale lungevener, aorta, brachiocephalic arterie, fælles carotisarterie, subclavia arterie, superior vena cava) eller tumor, der invaderer organer (hjerte, trachea, øsofagus, centrale bronkier [ikke inklusive segmentale bronkier]) eller hvis der er risiko for esophagotracheal eller esophagopleural fistel efter undersøgerens mening.
  • Radiografisk evidens for større blodkar indeslutning med indsnævring af karet eller intratumor lungekavitation eller nekrose, som undersøgeren vurderer vil udgøre en signifikant forøget risiko for blødning.

• Historie med en anden primær malignitet undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 2 år før den første dosis af studielægemidler og med lav potentiel risiko for recidiv
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden evidens for sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinoma in situ uden evidens for sygdom
• Symptomatiske CNS metastaser, CNS metastaser med hæmoragiske træk, CNS stråling inden for 7 dage før første studielægemiddelsbehandling, potentielt behov for CNS stråling inden for den første cyklus, eller symptomatisk leptomeningeal sygdom.

Bemærk: Patienter skal have stoppet med kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg dagligt eller ækvivalent).

• Levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før første ivonescimab infusion, eller hvis planlagt til at modtage en levende vaccine eller levende svækket vaccine i løbet af studieperioden. Inaktiverede vacciner er tilladt.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før første ivonescimab infusion, inklusive men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis, eller alvorlig lungebetændelse; aktiv infektion (som bestemt af undersøgeren) krævende systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før første studielægemiddelsbehandling (eksklusive antiviral terapi for hepatitis B eller C)
• Har præeksisterende perifer neuropati, der er ≥ Grad 2 ved CTCAE version 5
• Ukontrollerede pleuraeffusioner, perikardiale effusioner, eller ascites, der er klinisk symptomatiske Bemærk: Patienter håndteret med indlægskatetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Historie med interstitiel lungesygdom (ILD) krævende steroider
• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller ækvivalent)
• Kendt historie med human immundefekt virus (HIV), hvis virusbelastning ikke er kontrolleret.
• Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation
• Patienter med aktiv hepatitis B skal have stabile eller faldende niveauer af hepatitis B DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) på passende antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en måned før første studielægemiddelsbehandling. Alle patienter med aktiv hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof positiv med HCV RNA niveauer over den nedre grænse for detektion) er ekskluderet.
• Kendt allergi over for enhver komponent af ethvert studielægemiddel; kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand (medicinsk [inklusive bivirkninger fra tidligere antikræftterapi, lidelser sekundære til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inklusive substansmisbrug]), eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med patientens deltagelse for hele studiet, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening.