Исследование ивонисимаба в комбинации с Dato-DXd или осимертинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие участника
• Подтверждённый биопсией метастатический немелкоклеточный рак лёгкого
• Соматическая активирующая мутация в EGFR в предлечебной биопсии опухоли или cfDNA (включая все мутации, чувствительные к осимертинибу), определённая любым сертифицированным CLIA анализом.
• Предыдущее лечение терапией EGFR TKI 3-го поколения и химиотерапией на основе платины (или несоответствие критериям для химиотерапии на основе платины)
• По крайней мере один измеримый (RECIST 1.1) индикаторный очаг, ранее не подвергавшийся облучению
• ECOG PS 0-1
• Возраст ≥18 лет
• Способность глотать пероральные препараты (только для Исследовательской когорты B)

• Адекватная функция органов

  • АСТ, АЛТ ≤ 2.5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1.5× ВГН; для пациентов с метастазами в печени или подтверждённым/предполагаемым синдромом Жильбера, ОБ ≤ 3 × ВГН. Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин по уравнению CKD-EPI
  • Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в моче за 24 часа < 1.0 г
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мм³
  • Гемоглобин ≥ 9.0 г/дл (переливание эритроцитов/плазмы не допускается в течение 2 недель до скрининговой оценки)
  • Тромбоциты ≥100 000/мм³ (переливание тромбоцитов не допускается в течение 10 дней до скрининговой оценки)
  • Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 × ВГН, и частичное протромбиновое время (ЧПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией). Это применимо только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны находиться на стабильной дозе.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке и отрицательный тест на беременность в моче в день первой дозы до введения препарата.
• Пациентки детородного возраста, имеющие половые контакты с нестерилизованным партнёром мужского пола, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала скрининга до 90 дней после последней дозы ивонисимаба и/или 3 месяцев после последней дозы Дато-DXd, или 6 недель после последней дозы осимертиниба.
• Нестерилизованные пациенты мужского пола, имеющие половые контакты с партнёршей детородного возраста, беременной или кормящей партнёршей, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию (мужской презерватив плюс спермицид) на протяжении всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонисимаба и/или 6 месяцев после последней дозы Дато-DXd, или 6 недель после последней дозы осимертиниба. Пациенты мужского пола с партнёршами детородного возраста должны обеспечить согласие партнёрши использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонисимаба и/или 3 месяцев после последней дозы Дато-DXd, или 6 недель после последней дозы осимертиниба.

Критерии исключения:

• Рак лёгкого с инсерцией в экзоне 20 EGFR с предполагаемым отсутствием чувствительности к осимертинибу (только для Исследовательской когорты B).
• Беременные или кормящие женщины
• Участие в другом клиническом исследовании и получение лечения исследуемым продуктом в течение последних 4 недель до включения
• Предыдущее воздействие терапии ингибитором anti-PD-1
• Предыдущее воздействие конъюгата антитело-лекарство (ADC), содержащего химиотерапевтический агент, нацеленный на топоизомеразу I, антитело к TROP2 (только для Исследовательской когорты A).
• Анамнез клинически значимого заболевания роговицы (только для Исследовательской когорты A)
• Плохо контролируемая гипертензия с повторяющимся систолическим давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим давлением ≥ 100 мм рт. ст. после пероральной антигипертензивной терапии
• Крупные хирургические процедуры или серьёзная травма в течение 4 недель до включения в исследование, или планы на крупные хирургические процедуры в течение 4 недель после первой дозы (по мнению исследователя). Незначительные местные процедуры (за исключением катетеризации центральной вены и имплантации порта) в течение 3 дней до включения в исследование.

• Анамнез склонности к кровотечениям или коагулопатии и/или клинически значимых симптомов кровотечения или риска в течение 4 недель до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь:

  • Кровохарканье (определяется как откашливание ≥ 0.5 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови). Примечание: допускается транзиторное кровохарканье, связанное с диагностической бронхоскопией.
  • Значительное носовое кровотечение / эпистаксис (кровянистые выделения из носа допускаются)
  • Текущее использование профилактических или полных доз антикоагулянтов или антиагрегантов в терапевтических целях, не стабильное до первого введения исследуемого препарата, не допускается. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находятся в терапевтических пределах согласно медицинскому стандарту учреждения, включающего пациента.

• Активные (например, с применением модифицирующих болезнь препаратов, преднизолона >10 мг ежедневно или эквивалента, иммуносупрессивной терапии) или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные расстройства (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулёза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза, или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т.д.]). Следующие случаи являются исключениями из этого критерия:

  • Короткий курс стероидов, если назначен для лечения инфекции
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) разрешена.
  • Периодическое использование бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов разрешено
  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, вследствие синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
  • Любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии
  • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем
  • Пациенты с целиакией, контролируемой только диетой

• Анамнез основных заболеваний до первого введения исследуемого препарата, в частности:

  • Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ 2 степени) или нестабильное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва, болезнь моямоя), потребовавшие госпитализации в течение 12 месяцев до первого введения исследуемого препарата, или другие нарушения сердечной деятельности, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда)
  • Анамнез варикозного расширения вен пищевода и желудка, тяжёлых язв, незаживающих ран, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Анамнез артериального тромбоэмболического события любой степени, как указано в Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 Национального института рака (NCI), транзиторной ишемической атаки, цереброваскулярного инсульта, гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение 12 месяцев до первой инфузии ивонисимаба
  • Обострение хронической обструктивной болезни лёгких в течение 4 недель до первой инфузии ивонисимаба
  • Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища, анамнез кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до первой инфузии ивонисимаба

• Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента имеется:

  • Рентгенологически документированные свидетельства инвазии крупного кровеносного сосуда (центральная лёгочная артерия, центральные лёгочные вены, аорта, плечеголовной ствол, общая сонная артерия, подключичная артерия, верхняя полая вена) или опухоли, прорастающей в органы (сердце, трахея, пищевод, центральные бронхи [не включая сегментарные бронхи]), или, по мнению исследователя, существует риск пищеводно-трахеального или пищеводно-плеврального свища.
  • Рентгенологические свидетельства охвата крупного кровеносного сосуда с сужением сосуда или внутриопухолевой кавитации лёгкого или некроза, которые, по мнению исследователя, будут представлять значительно повышенный риск кровотечения.

• Анамнез другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественного новообразования, леченного с целью излечения и без известного активного заболевания ≥ 2 лет до первой дозы исследуемых препаратов и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватно леченного немеланомного рака кожи или lentigo maligna без признаков заболевания
  • Адекватно леченного рака in situ без признаков заболевания
• Симптомные метастазы в ЦНС, метастазы в ЦНС с геморрагическими признаками, облучение ЦНС в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата, потенциальная необходимость облучения ЦНС в течение первого цикла, или симптоматическое лептоменингеальное заболевание. Примечание: Пациенты должны прекратить приём кортикостероидов или находиться на физиологической заместительной терапии кортикостероидами (преднизолон ≤ 10 мг ежедневно или эквивалент).
• Живая вакцина или живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до первой инфузии ивонисимаба, или если запланировано получение живой вакцины или живой аттенуированной вакцины в течение периода исследования. Инактивированные вакцины разрешены.
• Тяжёлая инфекция в течение 4 недель до первой инфузии ивонисимаба, включая, но не ограничиваясь сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжёлой пневмонией; активная инфекция (по мнению исследователя), требующая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата (за исключением противовирусной терапии гепатита B или C)
• Имеющаяся периферическая нейропатия степени ≥ 2 по CTCAE версии 5
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, клинически симптоматические. Примечание: Пациенты, контролируемые с помощью постоянных катетеров (например, PleurX), допускаются.
• Анамнез интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ), требующего назначения стероидов
• Текущее использование системных кортикостероидов (>10 мг преднизолона ежедневно или эквивалент)
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с неконтролируемой вирусной нагрузкой.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Пациенты с активным гепатитом B должны иметь стабильные или снижающиеся уровни ДНК гепатита B по полимеразной цепной реакции (ПЦР) на фоне соответствующей противовирусной терапии с приемлемой переносимостью в течение одного месяца до первого введения исследуемого препарата. Все пациенты с активным гепатитом C (положительные антитела к вирусу гепатита C [ВГС] с уровнями РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения) исключаются.
• Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; известный анамнез тяжёлой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам
• Анамнез или текущие проявления любого состояния (медицинского [включая нежелательные явления от предыдущей противоопухолевой терапии, расстройства, вторичные по отношению к опухоли], хирургического или психиатрического [включая злоупотребление психоактивными веществами]) или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования, могут привести к более высокому медицинскому риску и/или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах пациента участвовать.