Badanie Ivonescimab w skojarzeniu z Dato-DXd lub Osimertinibem u osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda uczestnika
• Potwierdzone biopsją przerzutowe niedrobnokomórkowe raka płuca
• Somatyczna mutacja aktywująca EGFR w biopsji guza przed leczeniem lub cfDNA (w tym wszystkie mutacje wrażliwe na osimertynib) za pomocą dowolnego testu certyfikowanego przez CLIA.
• Wcześniejsze leczenie terapią EGFR TKI trzeciej generacji i chemioterapią opartą na platynie (lub brak kwalifikacji do chemioterapii opartej na platynie)
• Co najmniej jedna mierzalna (RECIST 1.1) zmiana wskaźnikowa, która nie była wcześniej napromieniana
• ECOG PS 0-1
• Wiek ≥18 lat
• Możliwość połykania leków doustnych (tylko Kohorta Badawcza B)

• Prawidłowa funkcja narządów

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, AST i ALT ≤ 5 × ULN
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5x ULN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym/podejrzewanym zespołem Gilberta, TBIL ≤3 × ULN Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 mL/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacowana wartość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥50 mL/min przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  • Białko w moczu < 2+ lub ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin < 1,0 g
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfuzja krwinek czerwonych/osocza nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową)
  • Płytki krwi ≥100 000/mm3 (transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 10 dni przed oceną przesiewową)
  • Krzepnięcie: czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN oraz częściowy czas protrombinowy (PTT) lub aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią). Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie są w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy i ujemny test ciążowy z moczu w dniu pierwszej dawki przed podaniem leku.
• Pacjentka w wieku rozrodczym odbywająca stosunki płciowe z niesterylizowanym partnerem płci męskiej musi zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od początku badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu i/lub 3 miesięcy po ostatniej dawce Dato-DXd lub 6 tygodni po ostatniej dawce osimertynibu
• Niesterylizowani pacjenci płci męskiej odbywający stosunki płciowe z partnerką w wieku rozrodczym lub z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na stosowanie barierowej antykoncepcji (prezerwatywa dla mężczyzn plus środek plemnikobójczy) przez cały okres leczenia do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu i/lub 6 miesięcy po ostatniej dawce Dato-DXd lub 6 tygodni po ostatniej dawce osimertynibu. Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zapewnić, aby partnerka zgodziła się stosować co najmniej 1 formę wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia do 90 dni po ostatniej dawce ivonescimabu i/lub 3 miesięcy po ostatniej dawce Dato-DXd lub 6 tygodni po ostatniej dawce osimertynibu.

Kryteria wykluczenia:

• Dodatni rak płuca z wstawką w eksonie 20 EGFR z oczekiwanym brakiem wrażliwości na osimertynib (tylko Kohorta Badawcza B).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Udział w innym badaniu klinicznym i otrzymywanie leczenia produktem badawczym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rejestracją
• Wcześniejsza ekspozycja na terapię inhibitorem PD-1
• Wcześniejsza ekspozycja na koniugat przeciwciało-lek (ADC) zawierający środek chemioterapeutyczny celujący w topoizomerazę I, przeciwciało TROP2 (tylko Kohorta Badawcza A).
• Historia klinicznie istotnej choroby rogówki (tylko Kohorta Badawcza A)
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze z powtarzającym się skurczowym ciśnieniem krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 100 mmHg po doustnej terapii przeciwnadciśnieniowej
• Duże zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni od rejestracji do badania lub planowane duże zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni po pierwszej dawce (według uznania badacza). Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewnikowania żyły centralnej i implantacji portu) w ciągu 3 dni przed rejestracją do badania.

• Historia skłonności do krwawień lub koagulopatii i/lub klinicznie istotnych objawów krwawienia lub ryzyka w ciągu 4 tygodni od rejestracji do badania, w tym, ale nie tylko:

  • Krwioplucie (zdefiniowane jako odkrztuszanie ≥ 0,5 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi). Uwaga: dopuszczalne jest przemijające krwioplucie związane z diagnostyczną bronchoskopią.
  • Znaczne krwawienie z nosa / epistaxis (krwisty wyciek z nosa jest dozwolony)
  • Obecne stosowanie profilaktycznych lub pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych lub leków przeciwpłytkowych w celach terapeutycznych, które nie są stabilne przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym, jest niedozwolone. Stosowanie pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone, o ile międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT) mieści się w granicach terapeutycznych zgodnie ze standardem medycznym instytucji rejestrującej.

• Aktywne (np. z lekami modyfikującymi przebieg choroby, prednizon >10 mg dziennie lub odpowiednik, terapia immunosupresyjna) lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Krótki cykl steroidów, jeśli podany z powodu infekcji
  • Dopuszczalna jest terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki).
  • Dopuszczalne jest sporadyczne stosowanie leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć kortykosteroidów
  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni na terapii zastępczej hormonami
  • Każdy przewlekły stan skóry, który nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą

• Historia poważnych chorób przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym, w szczególności:

  • Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association [NYHA] ≥ stopień 2) lub niestabilna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty zagrożony pęknięciem, choroba Moyamoya), które wymagały hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym, lub inne upośledzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego (np. niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niedokrwienie mięśnia sercowego)
  • Historia żylaków przełyku i żołądka, ciężkich owrzodzeń, ran, które się nie goją, przetoki brzusznej, ropni wewnątrzbrzusznych lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji do badania
  • Historia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego tętnic dowolnego stopnia, zgodnie z określeniem w National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, przemijającego ataku niedokrwiennego, udaru mózgu, przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą infuzją ivonescimabu
  • Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją ivonescimabu
  • Historia perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki, historia niedrożności przewodu pokarmowego (w tym niepełnej niedrożności jelit wymagającej żywienia pozajelitowego), rozległej resekcji jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą infuzją ivonescimabu

• Obrazowanie w okresie przesiewowym pokazuje, że pacjent ma:

  • Radiologicznie udokumentowany dowód inwazji dużych naczyń krwionośnych (centralna tętnica płucna, centralne żyły płucne, aorta, tętnica ramienno-głowowa, tętnica szyjna wspólna, tętnica podobojczykowa, żyła główna górna) lub guza naciekającego narządy (serce, tchawica, przełyk, oskrzela główne [nie wliczając oskrzeli segmentowych]) lub jeśli w opinii badacza istnieje ryzyko przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej.
  • Radiograficzny dowód otoczenia dużego naczynia krwionośnego ze zwężeniem naczynia lub jamistości płuca wewnątrzguza lub martwicy, które w ocenie badacza będą stanowić znacznie zwiększone ryzyko krwawienia.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotworu złośliwego leczonego z intencją wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 2 lata przed pierwszą dawką leków badawczych i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak lub złośliwego plama soczewicowatego bez dowodów choroby
  • Odpowiednio leczonego raka in situ bez dowodów choroby
• Objawowe przerzuty do OUN, przerzuty do OUN z cechami krwotocznymi, napromienianie OUN w ciągu 7 dni przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym, potencjalna potrzeba napromieniania OUN w pierwszym cyklu lub objawowa choroba opon miękkich.

Uwaga: Pacjenci muszą zaprzestać stosowania kortykosteroidów lub być na fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami (prednizon ≤ 10 mg dziennie lub odpowiednik).

• Żywa szczepionka lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją ivonescimabu lub jeśli planowane jest otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania. Dopuszczalne są szczepionki inaktywowane.
• Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją ivonescimabu, w tym, ale nie tylko, choroby współistniejące wymagające hospitalizacji, sepsa lub ciężkie zapalenie płuc; aktywna infekcja (według uznania badacza) wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C)
• Występująca wcześniej neuropatia obwodowa, która jest ≥ Stopnia 2 według CTCAE wersja 5
• Niekontrolowane wysięki opłucnowe, osierdziowe lub wodobrzusze, które są klinicznie objawowe Uwaga: Dopuszcza się pacjentów prowadzonych z użyciem cewników stałych (np. PleurX).
• Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD) wymagająca steroidów
• Obecne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg dziennie prednizonu lub odpowiednik)
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którego wiremia nie jest kontrolowana.
• Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą mieć stabilny lub malejący poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na odpowiedniej terapii przeciwwirusowej z akceptowalną tolerancją przez jeden miesiąc przed pierwszym leczeniem lekiem badawczym. Wszyscy pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] z poziomami RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności) są wykluczeni.
• Znana alergia na jakikolwiek składnik jakiegokolwiek leku badawczego; znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu (medycznego [w tym niepożądanych zdarzeń z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zaburzeń wtórnych do guza], chirurgicznego lub psychiatrycznego [w tym nadużywania substancji]) lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać uczestnictwo pacjenta przez cały okres badania, mogłyby prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub nie są w najlepszym interesie pacjenta, aby uczestniczyć, według opinii leczącego badacza.