Uno Studio su Ivonescimab in Combinazione con Dato-DXd o Osimertinib in Pazienti con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto da parte del partecipante
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico confermato da biopsia
• Mutazione somatica attivante dell'EGFR nella biopsia tumorale pre-trattamento o nel cfDNA (incluse tutte le mutazioni con sensibilità all'osimertinib) rilevata con qualsiasi saggio certificato CLIA.
• Trattamento precedente con terapia con TKI EGFR di terza generazione e chemioterapia a base di platino (o ineleggibile per chemioterapia a base di platino)
• Almeno una lesione indicatrice misurabile (RECIST 1.1) non precedentemente irradiata
• ECOG PS 0-1
• Età ≥18 anni
• Capacità di deglutire farmaci orali (solo Studio Cohort B)

• Funzione d'organo adeguata

  • AST, ALT ≤ 2.5 x ULN; per pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1.5x ULN; per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤3 × ULN Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o valore stimato del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥50 mL/min utilizzando l'equazione della Collaborazione Epidemiologia della Malattia Renale Cronica (CKD-EPI)
  • Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1.0 g
  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/mm^3
  • Emoglobina ≥ 9.0 g/dL (non è consentita trasfusione di globuli rossi/plasma entro 2 settimane prima della valutazione di screening)
  • Piastrine ≥100.000/mm3 (non è consentita trasfusione di piastrine entro 10 giorni prima della valutazione di screening)
  • Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN, e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia). Questo si applica solo ai pazienti che non sono in terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono essere a dosaggio stabile.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo e un test di gravidanza urinario negativo il giorno della prima dose prima della somministrazione.
• La paziente di sesso femminile in età fertile che ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato deve acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab e/o 3 mesi dopo l'ultima dose di Dato-DXd o 6 settimane dopo l'ultima dose di osimertinib
• I pazienti maschi non sterilizzati che hanno rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile, o una partner incinta o che allatta, devono acconsentire a utilizzare la contraccezione a barriera (preservativo maschile più spermicida) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di Dato-DXd o 6 settimane dopo l'ultima dose di osimertinib. I pazienti maschi con partner femminili in età fertile devono far sì che la partner acconsenta a utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab e/o 3 mesi dopo l'ultima dose di Dato-DXd o 6 settimane dopo l'ultima dose di osimertinib.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma polmonare positivo per inserzione dell'esone 20 dell'EGFR con prevista mancanza di sensibilità all'osimertinib (solo Studio Cohort B).
• Donne incinte o che allattano
• Partecipazione a un altro studio clinico e trattamento con un prodotto sperimentale durante le ultime 4 settimane prima dell'arruolamento
• Esposizione precedente alla terapia con inibitore anti-PD-1
• Esposizione precedente a coniugato anticorpo-farmaco (ADC) contenente agente chemioterapico mirato alla topoisomerasi I, anticorpo TROP2 (solo Studio Cohort A).
• Storia di malattia corneale clinicamente significativa (solo Studio Cohort A)
• Ipertensione scarsamente controllata con pressione sistolica ripetuta ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale
• Procedure chirurgiche maggiori o traumi gravi entro 4 settimane dall'arruolamento allo studio, o piani per procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (esclusa cateterizzazione venosa centrale e impianto di port) entro 3 giorni prima dell'arruolamento allo studio.

• Storia di tendenze emorragiche o coagulopatia e/o sintomi o rischio di sanguinamento clinicamente significativo entro 4 settimane dall'arruolamento allo studio, inclusi ma non limitati a:

  • Emottisi (definita come espettorato di ≥ 0.5 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue). Nota: è consentita l'emottisi transitoria associata a broncoscopia diagnostica.
  • Sanguinamento nasale significativo / epistassi (è consentita secrezione nasale sanguinolenta)
  • L'uso corrente di anticoagulanti a dose piena o profilattici o agenti anti-piastrinici per scopi terapeutici che non è stabile prima del primo trattamento con il farmaco dello studio non è consentito. L'uso di anticoagulanti a dose piena è permesso purché il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) rientri nei limiti terapeutici secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi (ad es., con farmaci modificanti la malattia, prednisone >10 mg al giorno o equivalente, terapia immunosoppressiva) o precedentemente documentati (inclusi malattie infiammatorie intestinali [es., colite o malattia di Crohn], diverticolite [con l'eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi, o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

  • Breve ciclo di steroidi se somministrato per infezione
  • È consentita la terapia sostitutiva (es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
  • È consentito l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalatori o iniezioni locali di corticosteroidi
  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (es., a seguito di sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cutanea cronica che non richiede terapia sistemica
  • Pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo consultazione con il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta

• Storia di malattie maggiori prima del primo trattamento con il farmaco dello studio, in particolare:

  • Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare instabile (es., aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima del primo trattamento con il farmaco dello studio, o altra compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco dello studio (es., aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica)
  • Storia di varici esofagee gastriche, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali, o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi dall'arruolamento allo studio
  • Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso di grado come specificato nei Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE) 5.0 dell'Istituto Nazionale del Cancro (NCI), attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, crisi ipertensiva, o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima della prima infusione di ivonescimab
  • Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima della prima infusione di ivonescimab
  • Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima della prima infusione di ivonescimab

• Le immagini durante il periodo di screening mostrano che il paziente ha:

  • Evidenza radiologicamente documentata di invasione di un vaso sanguigno maggiore (arteria polmonare centrale, vene polmonari centrali, aorta, arteria brachiocefalica, arteria carotide comune, arteria succlavia, vena cava superiore) o tumore che invade organi (cuore, trachea, esofago, bronchi centrali [non inclusi i bronchi segmentali]) o se c'è rischio di fistola esofago-tracheale o esofago-pleurica secondo il parere dello sperimentatore.
  • Evidenza radiografica di avvolgimento di un vaso sanguigno maggiore con restringimento del vaso o cavitazione polmonare intratumorale o necrosi che lo sperimentatore determina presenterà un rischio significativamente aumentato di sanguinamento.

• Storia di un'altra neoplasia primaria eccetto per:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose dei farmaci dello studio e a basso rischio potenziale di recidiva
  • Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Metastasi CNS sintomatiche, metastasi CNS con caratteristiche emorragiche, radioterapia CNS entro 7 giorni prima del primo trattamento con il farmaco dello studio, potenziale necessità di radioterapia CNS durante il primo ciclo, o malattia leptomeningea sintomatica.

Nota: I pazienti devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente).

• Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima infusione di ivonescimab, o se programmato per ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante il periodo dello studio. Sono consentiti vaccini inattivati.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima infusione di ivonescimab, inclusi ma non limitati a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva (come determinato dallo sperimentatore) che richiede terapia anti-infettiva sistemica entro 2 settimane prima del primo trattamento con il farmaco dello studio (esclusa terapia antivirale per epatite B o C)
• Ha neuropatia periferica preesistente che è ≥ Grado 2 secondo CTCAE versione 5
• Versamenti pleurici, versamenti pericardici o ascite non controllati che sono clinicamente sintomatici Nota: Sono consentiti pazienti gestiti con cateteri a permanenza (es., PleurX).
• Storia di malattia interstiziale polmonare (ILD) che richiede steroidi
• Uso corrente di corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) il cui carico virale non è controllato.
• Storia nota di trapianto d'organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
• I pazienti con epatite B attiva devono avere livelli di DNA dell'epatite B stabili o in declino mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) con appropriata terapia antivirale e tollerabilità accettabile per un mese prima del primo trattamento con il farmaco dello studio. Tutti i pazienti con epatite C attiva (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo con livelli di RNA dell'HCV al di sopra del limite inferiore di rilevamento) sono esclusi.
• Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco dello studio; storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (medica [inclusi eventi avversi da precedente terapia antitumorale, disturbi secondari al tumore], chirurgica o psichiatrica [incluso abuso di sostanze]), o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, potrebbe portare a un rischio medico più elevato e/o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello sperimentatore trattante.