Un estudio de Ivonescimab en combinación con Dato-DXd u Osimertinib en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito del participante
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico confirmado por biopsia
• Mutación activadora somática en EGFR en biopsia tumoral previa al tratamiento o ADN libre de células (incluyendo todas las mutaciones con sensibilidad a osimertinib) mediante cualquier ensayo certificado CLIA.
• Tratamiento previo con terapia de TKI de EGFR de tercera generación y quimioterapia basada en platino (o no apto para quimioterapia basada en platino)
• Al menos una lesión indicadora medible (RECIST 1.1) no irradiada previamente
• ECOG PS 0-1
• Edad ≥18 años
• Capacidad para tragar medicamentos orales (solo Cohorte de estudio B)

• Función orgánica adecuada

  • AST, ALT ≤ 2.5 x LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1.5x LSN; para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤3 × LSN Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o valor estimado de tasa de filtración glomerular (eGFR) ≥50 mL/min usando la ecuación de Colaboración Epidemiológica de Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)
  • Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1.0 g
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (no se permite transfusión de glóbulos rojos/plasma dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de selección)
  • Plaquetas ≥100.000/mm3 (no se permite transfusión de plaquetas dentro de los 10 días previos a la evaluación de selección)
  • Coagulación: tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1.5 × LSN, y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × LSN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía). Esto se aplica solo a pacientes que no están en anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar con una dosis estable.
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener prueba de embarazo en suero negativa y prueba de embarazo en orina negativa el día de la primera dosis antes de la administración.
• La paciente femenina con potencial de embarazo que tenga relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio de la selección hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y/o 3 meses después de la última dosis de Dato-DXd o 6 semanas después de la última dosis de osimertinib
• Los pacientes masculinos no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de embarazo, o una pareja embarazada o en período de lactancia, deben aceptar usar anticoncepción de barrera (condón masculino más espermicida) durante el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y/o 6 meses después de la última dosis de Dato-DXd o 6 semanas después de la última dosis de osimertinib. Los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de embarazo deben hacer que la pareja femenina acepte usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y/o 3 meses después de la última dosis de Dato-DXd o 6 semanas después de la última dosis de osimertinib.

Criterios de exclusión:

• Cáncer de pulmón positivo para inserción del exón 20 de EGFR con falta esperada de sensibilidad a osimertinib (solo Cohorte de estudio B).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Participación en otro estudio clínico y recibir tratamiento con un producto de investigación durante las últimas 4 semanas antes de la inscripción
• Exposición previa a terapia con inhibidor anti-PD-1
• Exposición previa a conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que contenga agente quimioterapéutico dirigido a topoisomerasa I, anticuerpo TROP2 (solo Cohorte de estudio A).
• Antecedentes de enfermedad corneal clínicamente significativa (solo Cohorte de estudio A)
• Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de terapia antihipertensiva oral
• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismo grave dentro de las 4 semanas de la inscripción al estudio, o planes para procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas después de la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo cateterismo venoso central e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la inscripción al estudio.

• Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas de sangrado clínicamente significativos o riesgo dentro de las 4 semanas de la inscripción al estudio, incluyendo pero no limitado a:

  • Hemoptisis (definida como tos con ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre). Nota: se permite hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica.
  • Sangrado nasal significativo/epistaxis (se permite secreción nasal con sangre)
  • No se permite el uso actual de anticoagulantes profilácticos o a dosis completas o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completas siempre que el índice internacional normalizado (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución de inscripción.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona >10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

  • Ciclo corto de esteroides si se administra para infección
  • Se permite terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
  • Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides
  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras síndrome de Hashimoto) estables en terapia de reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta

• Antecedentes de enfermedades mayores antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio, específicamente:

  • Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación de Nueva York para el Corazón [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (por ejemplo, aneurisma aórtico en riesgo de ruptura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos al primer tratamiento con el fármaco del estudio, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  • Antecedentes de várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses de la inscripción al estudio
  • Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de grado según se especifica en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses antes de la primera infusión de ivonescimab
  • Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la primera infusión de ivonescimab
  • Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses antes de la primera infusión de ivonescimab

• Las imágenes durante el período de selección muestran que el paciente tiene:

  • Evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos mayores (arteria pulmonar central, venas pulmonares centrales, aorta, arteria braquiocefálica, arteria carótida común, arteria subclavia, vena cava superior) o tumor que invade órganos (corazón, tráquea, esófago, bronquios centrales [no incluyendo bronquios segmentarios]) o si existe riesgo de fístula esofagotraqueal o esofagopleural según la opinión del investigador.
  • Evidencia radiográfica de envolvimiento de vasos sanguíneos mayores con estrechamiento del vaso o cavitación pulmonar intratumoral o necrosis que el investigador determine que representará un riesgo significativamente aumentado de sangrado.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de los fármacos del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Metástasis sintomáticas del SNC, metástasis del SNC con características hemorrágicas, radiación del SNC dentro de los 7 días previos al primer tratamiento con el fármaco del estudio, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo, o enfermedad leptomeníngea sintomática.

Nota: Los pacientes deben haber suspendido los corticosteroides o estar en terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente).

• Vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión de ivonescimab, o si está programado para recibir una vacuna viva o viva atenuada durante el período de estudio. Se permiten vacunas inactivadas.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión de ivonescimab, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas al primer tratamiento con el fármaco del estudio (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C)
• Tiene neuropatía periférica preexistente que sea ≥ Grado 2 por CTCAE versión 5
• Derrames pleurales, derrames pericárdicos o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos Nota: Se permiten pacientes manejados con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requiera esteroides
• Uso actual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente)
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) cuya carga viral no esté controlada.
• Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico
• Los pacientes con hepatitis B activa deben tener niveles estables o decrecientes de ADN de hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con terapia antiviral apropiada con tolerabilidad aceptable durante un mes antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio. Todos los pacientes con hepatitis C activa (anticuerpo positivo para virus de hepatitis C [VHC] con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección) están excluidos.
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluyendo eventos adversos de terapia anticancerosa previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluyendo abuso de sustancias]), o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, pueda conducir a un mayor riesgo médico y/o no esté en el mejor interés del paciente participar, según la opinión del investigador tratante.