En studie av Ivonescimab i kombinasjon med Dato-DXd eller Osimertinib hos personer med ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke fra deltaker
• Biopsi-bevisst metastatisk ikke-småcellet lungekreft
• Somatisk aktiverende mutasjon i EGFR i pre-behandlingstumorbiopsi eller cfDNA (inkludert alle mutasjoner med følsomhet for osimertinib) ved hvilken som helst CLIA-sertifisert test.
• Tidligere behandling med 3. generasjons EGFR TKI-terapi og platina-basert kjemoterapi (eller ikke egnet for platina-basert kjemoterapi)
• Minst én målebar (RECIST 1.1) indikatorlesjon som ikke tidligere har vært bestrålt
• ECOG PS 0-1
• Alder ≥18 år
• Evne til å svelge orale medisiner (kun studie kohort B)

• Tilstrekkelig organdannelse

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; For pasienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN; For pasienter med levermetastaser eller bekreftet/mistenkt Gilbert syndrom, TBIL ≤3 × ULN Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel eller estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) verdi ≥50 mL/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning
  • Urinprotein < 2+ eller 24 timers urinprotein kvantifisering < 1,0 g
  • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500 celler/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (rødt blodcelle/plasma-transfusjon er ikke tillatt innen 2 uker før screeningsvurdering)
  • Blodplater ≥100 000/mm3 (blodplatertransfusjon er ikke tillatt innen 10 dager før screeningsvurdering)
  • Koagulasjon: protrombintid (PT) eller internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiell protrombintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre unormaliteter ikke er relatert til koagulopati). Dette gjelder kun for pasienter som ikke er på terapeutisk antikoagulering. Pasienter som mottar terapeutisk antikoagulering bør være på stabil dose.
• Kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha negativt serum graviditetstest og en negativ urin graviditetstest på dagen for første dose før dosering.
• Kvinnelige pasienter i fruktbar alder som har sex med en usterilisert mannlig partner må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra begynnelsen av screening til 90 dager etter siste dose av ivonescimab og/eller 3 måneder etter siste dose av Dato-DXd eller 6 uker etter siste dose av osimertinib
• Usteriliserte mannlige pasienter som har sex med en kvinnelig partner i fruktbar alder, eller en gravid eller ammende partner må samtykke til å bruke barriereprevensjon (mannlig kondom pluss spermicid) i behandlingsperioden til 90 dager etter siste dose av ivonescimab og/eller 6 måneder etter siste dose av Dato-DXd eller 6 uker etter siste dose osimertinib. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fruktbar alder må få den kvinnelige partneren til å samtykke til å bruke minst 1 form for svært effektiv prevensjon i behandlingsperioden til 90 dager etter siste dose av ivonescimab og/eller 3 måneder etter siste dose av Dato-DXd eller 6 uker etter siste dose av osimertinib.

Eksklusjonskriterier:

• EGFR ekson 20 innsetting positiv lungekreft med forventet mangel på følsomhet for osimertinib (kun studie kohort B).
• Gravide eller ammende kvinner
• Deltakelse i et annet klinisk studie og mottak av behandling med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene før inkludering
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 inhibitorterapi
• Tidligere eksponering for antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) som inneholder kjemoterapeutisk middel rettet mot topoisomerase I, TROP2 antistoff (kun studie kohort A).
• Historie med klinisk signifikant hornhinne sykdom (kun studie kohort A)
• Dårlig kontrollert hypertensjon med gjentatt systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg etter oral antihypertensiv terapi
• Store kirurgiske prosedyrer eller alvorlig trauma innen 4 uker av studieinkludering, eller planer for store kirurgiske prosedyrer innen 4 uker etter første dose (som bestemt av forskeren). Mindre lokale prosedyrer (unntatt sentral venekateterisering og portimplantasjon) innen 3 dager før studieinkludering.

• Historie med blødningstendens eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko innen 4 uker av studieinkludering, inkludert men ikke begrenset til:

  • Hemoptyse (definert som hoste opp ≥ 0,5 teskje friskt blod eller små blodpropper). Merk: forbigående hemoptyse assosiert med diagnostisk bronkoskopi er tillatt.
  • Signifikant neseblødning / epistaxis (blodig neseflyt er tillatt)
  • Nåværende bruk av profylaktisk eller full-dose antikoagulantia eller antiplatelet-agenter for terapeutiske formål som ikke er stabil før første studielegemiddelbehandling er ikke tillatt. Bruk av full-dose antikoagulantia er tillatt så lenge den internasjonale normaliserte ratioen (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor terapeutiske grenser i henhold til medisinsk standard ved inkluderingsinstitusjonen.

• Aktiv (f.eks., med sykdomsmodifiserende legemidler, prednison >10 mg daglig eller ekvivalent, immunsuppressiv terapi) eller tidligere dokumentert autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks., kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose syndrom, eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Kort kurse med steroider hvis gitt for infeksjon
  • Erstatningsterapi (f.eks., tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) er tillatt.
  • Intermittent bruk av bronkodilatorer, inhalerte kortikosteroider, eller lokale kortikosteroid injeksjoner er tillatt
  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks., etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstattelse
  • Enhver kronisk hudsykdom som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av kost alene

• Historie med større sykdommer før første studielegemiddelbehandling, spesifikt:

  • Ustabil angina, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sykdom (f.eks., aortaaneurisme med risiko for ruptur, Moyamoya sykdom) som krevde innleggelse innen 12 måneder før første studielegemiddelbehandling, eller annen hjertefunksjonsnedsettelse som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studielegemiddelet (f.eks., dårlig kontrollerte arytmier, myokardiskemi)
  • Historie med esofageale gastriske varicer, alvorlige sår, sår som ikke leger, abdominal fistel, intra-abdominale absesser, eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder av studieinkludering
  • Historie med enhver grad arteriell tromboembolisk hendelse som spesifisert i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati innen 12 måneder før første ivonescimab infusjon
  • Akutt eksacerbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 4 uker før første ivonescimab infusjon
  • Historie med perforasjon av gastrointestinal trakt og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmreseksjon (partiell kolektomi eller omfattende tynntarmreseksjon) innen 6 måneder før første ivonescimab infusjon

• Bildeforming i screeningsperioden viser at pasienten har:

  • Radiologisk dokumentert bevis for større blodåreinvasion (sentral lungearterie, sentrale lungevener, aorta, brachiocephalic arterie, arteria carotis communis, subclavian arterie, vena cava superior) eller tumor som invaderer organer (hjerte, luftrør, spiserør, sentrale bronkier [ikke inkludert segmentale bronkier]) eller hvis det er risiko for esofagotrakeal eller esofagopleural fistel i forskerens vurdering.
  • Radiografisk bevis for større blodåreinnkapsling med innsnevring av blodåren eller intratumor lungekavitasjon eller nekrose som forskeren fastslår vil utgjøre en betydelig økt risiko for blødning.

• Historie med annen primær malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ intensjon og uten kjent aktiv sykdom ≥ 2 år før første dose av studielegemidler og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten bevis for sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ uten bevis for sykdom
• Symptomatisk CNS metastaser, CNS metastaser med hemorragiske trekk, CNS stråling innen 7 dager før første studielegemiddelbehandling, potensiell behov for CNS stråling innen første syklus, eller symptomatisk leptomeningeal sykdom. Merk: Pasienter må ha stoppet kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg daglig eller ekvivalent).
• Levende vaksine eller levende attenuert vaksine innen 4 uker før første ivonescimab infusjon, eller hvis planlagt å motta en levende vaksine eller levende attenuert vaksine i løpet av studieperioden. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før første ivonescimab infusjon, inkludert men ikke begrenset til komorbiditeter som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig lungebetennelse; aktiv infeksjon (som bestemt av forskeren) som krever systemisk anti-infeksiøs terapi innen 2 uker før første studielegemiddelbehandling (unntatt antiviral terapi for hepatitt B eller C)
• Har forhåndseksisterende perifer nevropati som er ≥ Grad 2 av CTCAE versjon 5
• Ukontrollerte pleural effusjoner, perikardiale effusjoner, eller ascites som er klinisk symptomatisk Merk: Pasienter som håndteres med permanente katetre (f.eks., PleurX) er tillatt.
• Historie med interstitiell lungesykdom (ILD) som krever steroider
• Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller ekvivalent)
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) hvis viruslast ikke er kontrollert.
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Pasienter med aktiv hepatitt B må ha stabile eller fallende nivåer av hepatitt B DNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) på passende anti-viral terapi med akseptabel tolerabilitet i en måned før første studielegemiddelbehandling. Alle pasienter med aktiv hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] antistoff positiv med HCV RNA nivåer over nedre deteksjonsgrense) er ekskludert.
• Kjent allergi mot enhver komponent av ethvert studielegemiddel; kjent historie med alvorlig overfølsomhet mot andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand (medisinsk [inkludert bivirkninger fra tidligere kreftbehandling, lidelser sekundært til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inkludert rusmiddelmisbruk]), eller laboratorieunormalitet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse i hele studieperioden, kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, i behandlende forskers vurdering.