Een onderzoek naar Ivonescimab in combinatie met Dato-DXd of Osimertinib bij mensen met niet-kleincellig longcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijk geïnformeerde toestemming door de deelnemer
• Bioptisch bewezen gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom
• Somatsche activerende mutatie in EGFR in pre-behandeling tumorbiopt of cfDNA (inclusief alle mutaties met gevoeligheid voor osimertinib) door een CLIA-gecertificeerde test.
• Eerdere behandeling met 3e-generatie EGFR TKI-therapie en platinumbasede chemotherapie (of niet in aanmerking komend voor platinumbasede chemotherapie)
• Ten minste één meetbare (RECIST 1.1) indicatorlaesie niet eerder bestraald
• ECOG PS 0-1
• Leeftijd ≥18 jaar
• Vermogen om orale medicatie in te nemen (alleen Studiecohort B)

• Adequate orgaanfunctie

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; Voor patiënten met levermetastasen, AST en ALT ≤ 5 × ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN; Voor patiënten met levermetastasen of bevestigd/vermoed syndroom van Gilbert, TBIL ≤3 × ULN Creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min gebruikmakend van de Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) waarde ≥50 mL/min gebruikmakend van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking
  • Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs urine-eiwit kwantificering < 1,0 g
  • Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1500 cellen/mm^3
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (rode bloedcel/plasma transfusie is niet toegestaan binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningbeoordeling)
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan binnen 10 dagen voorafgaand aan de screeningbeoordeling)
  • Stolling: protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, en partiële protrombinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie). Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest en een negatieve urinezwangerschapstest hebben op de dag van de eerste dosis voorafgaand aan dosering.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seks hebben met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en/of 3 maanden na de laatste dosis Dato-DXd of 6 weken na de laatste dosis osimertinib
• Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seks hebben met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, of een zwangere of zogende partner moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (mannelijk condoom plus spermadodend middel) gedurende de behandelingsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en/of 6 maanden na de laatste dosis Dato-DXd of 6 weken na de laatste dosis osimertinib. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke partner akkoord gaat met het gebruik van ten minste 1 vorm van zeer effectieve anticonceptie gedurende de behandelingsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en/of 3 maanden na de laatste dosis Dato-DXd of 6 weken na de laatste dosis osimertinib.

Exclusiecriteria:

• EGFR exon 20 insertie positieve longkanker met verwachte afwezigheid van gevoeligheid voor osimertinib (alleen Studiecohort B).
• Zwangere of zogende vrouwen
• Deelname aan een andere klinische studie en behandeling met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken voor inschrijving
• Eerdere blootstelling aan anti-PD-1-remmer therapie
• Eerdere blootstelling aan antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) bevattende chemotherapeutisch middel gericht op topoisomerase I, TROP2-antilichaam (alleen Studiecohort A).
• Geschiedenis van klinisch significante cornea-aandoening (alleen Studiecohort A)
• Slecht gecontroleerde hypertensie met herhaalde systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensieve therapie
• Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan studie-inschrijving, of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie en poortimplantatie) binnen 3 dagen voorafgaand aan studie-inschrijving.

• Geschiedenis van bloedingsneigingen of coagulopathie en/of klinisch significante bloedsymptomen of risico binnen 4 weken voorafgaand aan studie-inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Hemoptoë (gedefinieerd als ophoesten van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels). Opmerking: voorbijgaande hemoptoë geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan.
  • Significante neusbloeding / epistaxis (bloederige neusafscheiding is toegestaan)
  • Huidig gebruik van profylactische of volle dosis antistollingsmiddelen of antiplaatjesmiddelen voor therapeutische doeleinden die niet stabiel zijn voorafgaand aan de eerste studiebehandeling is niet toegestaan. Het gebruik van volle dosis antistollingsmiddelen is toegestaan zolang de internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutische limieten valt volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling.

• Actieve (bijv., met ziekte modificerende medicijnen, prednison >10 mg dagelijks of equivalent, immunosuppressieve therapie) of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsziekten (inclusief inflammatoire darmziekte [bijv., colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, Sarcoïdose syndroom, of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Korte kuur van steroïden indien gegeven voor infectie
  • Vervangingstherapie (bijv., thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroid vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
  • Intermittent gebruik van bronchodilatatoren, geïnhaleerde corticosteroïden, of lokale corticosteroid injecties is toegestaan
  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv., na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de laatste 5 jaar kunnen worden geïncludeerd maar alleen na overleg met de studiearts
  • Patiënten met coeliakie gecontroleerd door dieet alleen

• Geschiedenis van belangrijke ziekten vóór eerste studiebehandeling, specifiek:

  • Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of instabiele vaatziekte (bijv., aorta-aneurysma met risico op ruptuur, Moyamoya-ziekte) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden voorafgaand aan eerste studiebehandeling, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv., slecht gecontroleerde aritmieën, myocardischemie)
  • Geschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige ulcera, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen, of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving
  • Geschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenis van elke graad zoals gespecificeerd in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie binnen 12 maanden voorafgaand aan eerste ivonescimab infusie
  • Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken voorafgaand aan eerste ivonescimab infusie
  • Geschiedenis van perforatie van het maag-darmkanaal en/of fistel, geschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden voorafgaand aan eerste ivonescimab infusie

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toont aan dat de patiënt:

  • Radiologisch gedocumenteerd bewijs van invasie van grote bloedvaten (centrale longslagader, centrale longaders, aorta, truncus brachiocephalicus, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior) of tumor die organen binnendringt (hart, trachea, oesofagus, centrale bronchi [exclusief segmentale bronchi]) of als er volgens de onderzoeker een risico is op oesofago-tracheale of oesofago-pleurale fistel.
  • Radiografisch bewijs van omvatting van grote bloedvaten met vernauwing van het vat of intratumorale longcaviteit of necrose waarvan de onderzoeker bepaalt dat dit een significant verhoogd risico op bloeding zal vormen.

• Geschiedenis van een ander primair maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen en met laag risico op recidief
  • Adequaat behandeld niet-melanoom huidcarcinoom of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoma in situ zonder bewijs van ziekte
• Symptomatische CNS-metastasen, CNS-metastasen met hemorragische kenmerken, CNS-bestraling binnen 7 dagen voorafgaand aan eerste studiebehandeling, mogelijke behoefte aan CNS-bestraling binnen de eerste cyclus, of symptomatische leptomeningeale ziekte.

Opmerking: Patiënten moeten gestopt zijn met corticosteroïden of op fysiologische corticosteroid vervangingstherapie zijn (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent).

• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan eerste ivonescimab infusie, of indien gepland om een levend vaccin of levend verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan eerste ivonescimab infusie, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis, of ernstige longontsteking; actieve infectie (zoals bepaald door de onderzoeker) die systemische anti-infectieve therapie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan eerste studiebehandeling (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C)
• Bestaande perifere neuropathie die ≥ Graad 2 is volgens CTCAE versie 5
• Ongereguleerde pleurale effusies, pericardiale effusies, of ascites die klinisch symptomatisch zijn Opmerking: Patiënten behandeld met inwendige katheters (bijv., PleurX) zijn toegestaan.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) die steroïden vereiste
• Huidig gebruik van systemische corticosteroïden (>10 mg dagelijks prednison of equivalent)
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) waarvan de virale lading niet gecontroleerd is.
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Patiënten met actieve hepatitis B moeten stabiele of dalende niveaus van hepatitis B-DNA hebben door polymerase-kettingreactie (PCR) op geschikte antivirale therapie met acceptabele tolerantie gedurende één maand voorafgaand aan eerste studiebehandeling. Alle patiënten met actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief met HCV RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet) zijn uitgesloten.
• Bekende allergie voor enig bestanddeel van enig studiegeneesmiddel; bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen
• Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening (medisch [inclusief bijwerkingen van eerdere antikanker therapie, stoornissen secundair aan tumor], chirurgisch of psychiatrisch [inclusief middelenmisbruik]), of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van de studie zou kunnen belemmeren, zou kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, volgens de mening van de behandelend onderzoeker.