Um Estudo de Ivonescimab em Combinação com Dato-DXd ou Osimertinib em Pessoas com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado por escrito do participante
• Cancro do pulmão de células não pequenas metastático comprovado por biópsia
• Mutação ativadora somática em EGFR em biópsia tumoral pré-tratamento ou cfDNA (incluindo todas as mutações com sensibilidade ao osimertinib) por qualquer ensaio certificado CLIA.
• Tratamento prévio com terapia TKI de EGFR de 3ª geração e quimioterapia à base de platina (ou inelegível para quimioterapia à base de platina)
• Pelo menos uma lesão indicadora mensurável (RECIST 1.1) não previamente irradiada
• ECOG PS 0-1
• Idade ≥18 anos
• Capacidade de engolir medicamentos orais (apenas Coorte de Estudo B)

• Função orgânica adequada

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN; Para doentes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × ULN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x ULN; Para doentes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤3 × ULN Clearance de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥50 mL/min usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  • Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos/plasma não é permitida nas 2 semanas anteriores à avaliação de rastreio)
  • Plaquetas ≥100.000/mm3 (transfusão de plaquetas não é permitida nos 10 dias anteriores à avaliação de rastreio)
  • Coagulação: tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas com coagulopatia). Isto aplica-se apenas a doentes que não estão sob anticoagulação terapêutica. Doentes a receber anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável.
• Doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter teste de gravidez sérico negativo e teste de gravidez urinário negativo no dia da primeira dose antes da administração.
• Doente do sexo feminino com potencial fértil que tenha relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado deve concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz desde o início do rastreio até 90 dias após a última dose de ivonescimab e/ou 3 meses após a última dose de Dato-DXd ou 6 semanas após a última dose de osimertinib
• Doentes do sexo masculino não esterilizados que tenham relações sexuais com uma parceira do sexo feminino com potencial fértil, ou uma parceira grávida ou a amamentar, devem concordar em usar contraceção de barreira (preservativo masculino mais espermicida) durante todo o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab e/ou 6 meses após a última dose de Dato-DXd ou 6 semanas após a última dose de osimertinib. Doentes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial fértil devem fazer com que a parceira concorde em usar pelo menos 1 forma de contraceção altamente eficaz durante todo o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab e/ou 3 meses após a última dose de Dato-DXd ou 6 semanas após a última dose de osimertinib.

Critérios de Exclusão:

• Cancro do pulmão positivo para inserção no exão 20 do EGFR com falta esperada de sensibilidade ao osimertinib (apenas Coorte de Estudo B).
• Mulheres grávidas ou a amamentar
• Participação em outro estudo clínico e recebimento de tratamento com um produto de investigação durante as últimas 4 semanas antes da inscrição
• Exposição prévia a terapia inibidora de anti-PD-1
• Exposição prévia a conjugado anticorpo-fármaco (ADC) contendo agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I, anticorpo TROP2 (apenas Coorte de Estudo A).
• Histórico de doença corneal clinicamente significativa (apenas Coorte de Estudo A)
• Hipertensão mal controlada com pressão arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral
• Procedimentos cirúrgicos maiores ou trauma grave dentro de 4 semanas da inscrição no estudo, ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterização venosa central e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo.

• Histórico de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou risco dentro de 4 semanas da inscrição no estudo, incluindo mas não limitado a:

  • Hemoptise (definida como expetoração ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos). Nota: hemoptise transitória associada a broncoscopia diagnóstica é permitida.
  • Sangramento nasal significativo / epistaxe (secreção nasal sanguinolenta é permitida)
  • Uso atual de anticoagulantes profiláticos ou em dose total ou agentes antiplaquetários para fins terapêuticos que não esteja estável antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo não é permitido. O uso de anticoagulantes em dose total é permitido desde que a razão normalizada internacional (INR) ou o tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) esteja dentro dos limites terapêuticos de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição.

• Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas (ex., com fármacos modificadores da doença, prednisona >10 mg diários ou equivalente, terapia imunossupressora) ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [ex., colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidose, ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Curto curso de esteroides se administrado para infeção
  • Terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina, ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
  • Uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados, ou injeções locais de corticosteroides é permitido
  • Doentes com vitiligo ou alopecia
  • Doentes com hipotiroidismo (ex., após síndrome de Hashimoto) estáveis em terapia de substituição hormonal
  • Qualquer condição cutânea crónica que não requeira terapia sistémica
  • Doentes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas apenas após consulta com o médico do estudo
  • Doentes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Histórico de doenças maiores antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo, especificamente:

  • Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da New York Heart Association [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular instável (ex., aneurisma da aorta em risco de rutura, doença de Moyamoya) que requereu hospitalização dentro de 12 meses antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo, ou outra deficiência cardíaca que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (ex., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  • Histórico de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abcessos intra-abdominais, ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses da inscrição no estudo
  • Histórico de qualquer evento tromboembólico arterial de qualquer grau conforme especificado nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 do National Cancer Institute (NCI), ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva, ou encefalopatia hipertensiva dentro de 12 meses antes da primeira infusão de ivonescimab
  • Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de ivonescimab
  • Histórico de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, histórico de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) dentro de 6 meses antes da primeira infusão de ivonescimab

• Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o doente tem:

  • Evidência radiologicamente documentada de invasão de vaso sanguíneo maior (artéria pulmonar central, veias pulmonares centrais, aorta, artéria braquiocefálica, artéria carótida comum, artéria subclávia, veia cava superior) ou tumor invadindo órgãos (coração, traqueia, esófago, brônquios centrais [não incluindo brônquios segmentares]) ou se houver risco de fístula esofagotraqueal ou esofagopleural na opinião do investigador.
  • Evidência radiográfica de envolvimento de vaso sanguíneo maior com estreitamento do vaso ou cavitação pulmonar intratumoral ou necrose que o investigador determine que representará um risco significativamente aumentado de hemorragia.

• Histórico de outra neoplasia primária exceto:

  • Neoplasia tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 2 anos antes da primeira dose dos fármacos do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Cancro de pele não melanoma ou lentigo maligna adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Metástases sintomáticas do SNC, metástases do SNC com características hemorrágicas, radiação do SNC dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo, necessidade potencial de radiação do SNC dentro do primeiro ciclo, ou doença leptomeníngea sintomática.

Nota: Os doentes devem ter interrompido os corticosteroides ou estar em terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diários ou equivalente).

• Vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de ivonescimab, ou se programado para receber uma vacina viva ou vacina viva atenuada durante o período do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de ivonescimab, incluindo mas não limitado a comorbilidades que requerem hospitalização, sépsis, ou pneumonia grave; infeção ativa (conforme determinado pelo investigador) que requer terapia anti-infecciosa sistémica dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C)
• Tem neuropatia periférica pré-existente que é ≥ Grau 2 pela CTCAE versão 5
• Derrames pleurais, derrames pericárdicos, ou ascite não controlados que são clinicamente sintomáticos Nota: Doentes geridos com cateteres permanentes (ex., PleurX) são permitidos.
• Histórico de doença pulmonar intersticial (ILD) que requer esteroides
• Uso atual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente)
• Histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (VIH) cuja carga viral não está controlada.
• Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
• Doentes com hepatite B ativa são obrigados a ter níveis estáveis ou decrescentes de DNA da hepatite B por reação em cadeia da polimerase (PCR) em terapia antiviral apropriada com tolerabilidade aceitável durante um mês antes do primeiro tratamento com fármaco do estudo. Todos os doentes com hepatite C ativa (anticorpo do vírus da hepatite C [VHC] positivo com níveis de RNA do VHC acima do limite inferior de deteção) são excluídos.
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo; histórico conhecido de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição (médica [incluindo eventos adversos de terapia anticancro prévia, distúrbios secundários ao tumor], cirúrgica ou psiquiátrica [incluindo abuso de substâncias]), ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do doente durante toda a duração do estudo, possa levar a maior risco médico e/ou não esteja no melhor interesse do doente participar, na opinião do investigador tratante.