Dosisvarierende undersøgelse af AVI-4658 for at inducere dystrofinekspression hos udvalgte Duchenne muskeldystrofi-patienter (DMD)

Inklusionskriterier:

1. Har givet skriftligt informeret samtykke (som krævet af EC), og forældre/værger har givet skriftligt informeret samtykke.
2. Har en ud-af-ramme sletning(er), der kunne korrigeres ved at springe exon 51 over baseret på DNA-sekventeringsdata fra kandidaten.
3. Er mand og mellem ≥ 5 år og ≤ 15 år.
4. Har en muskelbiopsianalyse, der viser < 5 % revertante fibre til stede ved baseline.
5. DNA-sekventering af kandidatens dystrofin-exon 51 bekræfter, at der ikke er DNA-polymorfier til stede, der kan kompromittere PMO-dupleksdannelse, eller der er bekræftelse af in vitro-dystrofinproduktion efter AVI-4658-eksponering for fibroblast- eller myoblast-in vitro-kulturer.
6. Intakte højre og venstre bicepsmuskler eller alternativ armmuskelgruppe.
7. Kan gå selvstændigt mindst 25 meter.
8. Har en forceret vital kapacitet (FVC) ≥ 50 % af forventet og kræver ikke ventilatorisk støtte eller supplerende ilt.
9. Modtager plejestandarden for DMD som anbefalet af DMD-plejeanbefalingerne fra North Star UK og TREAT-NMD.
10. Forældrene eller værgen og subjektet har gennemgået rådgivning om forventningerne til denne protokol og accepterer at deltage.
11. Forældrene eller værgen og forsøgspersonen har til hensigt at overholde alle undersøgelsesevalueringer og vende tilbage for alle studieaktiviteter.

Ekskluderingskriterier:

1. En DNA-polymorfi i exon 51, der kan kompromittere PMO-dupleksdannelse.
2. Kendte antistoffer mod dystrofin.
3. Mangler intakte højre og venstre bicepsmuskler eller alternativ armmuskelgruppe.
4. En beregnet kreatininclearance mindre end 70 % af forventet normal for alder baseret på Cockcroft og Gault Formula.
5. En venstre ventrikulær ejektionsfraktion (EF) på < 35 % og/eller fraktioneret forkortelse på <25 % baseret på ekkokardiografi (ECHO) under screening.
6. En historie med respiratorisk insufficiens som defineret ved behov for intermitterende eller kontinuerlig supplerende ilt.
7. En alvorlig kognitiv dysfunktion, der gør det potentielle forsøgsperson ude af stand til at forstå og overholde undersøgelsesprotokollen.
8. Enhver kendt immundefekt eller autoimmun sygdom.
9. En kendt blødningsforstyrrelse eller har modtaget kronisk antikoagulantbehandling inden for tre måneder efter studiestart.
10. Modtagelse af farmakologisk behandling, bortset fra kortikosteroider, som kan påvirke muskelstyrke eller funktion inden for 8 uger efter undersøgelsens start (f.eks. væksthormon, anabolske steroider).
11. Kirurgi inden for 3 måneder efter studiestart eller planlagt til et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen.
12. En anden klinisk signifikant sygdom på tidspunktet for studiestart.
13. Forsøgsperson eller forælder har en aktiv psykiatrisk lidelse, har ugunstige psykosociale omstændigheder, nyligt betydeligt følelsesmæssigt tab og/eller en historie med depressiv eller angstlidelse, der kan forstyrre protokollens overholdelse.
14. Brug af eksperimentelle behandlinger, har deltaget i ethvert DMD interventionelt klinisk forsøg inden for 4 uger efter undersøgelsens start eller deltaget i AVI-4658-33 intramuskulært (i.m.) forsøg.