Effekter af hæmodialyse med høj cut-off (HCO) på CD4+ T- og Treg-celler i central hukommelse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet

Kronisk hæmodialyse (HD) er blevet forbundet med ændringer ikke kun i T-celleimmunitet, men også i lipidprofilen. Ud over deres immunfunktion kan cirkulerende T-celler deltage aktivt i atherogenese, og behandlinger, der sigter mod at reducere T-celleaktivering og apoptose hos patienter med ESRD, reducerer risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdomme.

Der findes beviser for, at HS-patienter udsættes for øget oxidativ stress, der initieres af dannelsen af ​​frie iltradikaler, hovedsageligt i væv og sandsynligvis i kredsløbet. De mest potente O2-genererende proteiner er oxidativt modificerede lipoproteiner, hovedsageligt oxiderede (oxLDL). OxLDL har vist sig at udløse apoptose af endotelceller, makrofager og lymfocytter. Den patofysiologiske relevans af oxLDL-induceret CD4+ T-celleapoptose hos HS-patienter er dog fortsat usikker.

Tidligere fund, inklusive vores, har antydet, at hos kroniske HS-patienter, prolifererer en signifikant høj procentdel af aktiverede CD4+ T-celler i sidste ende ikke, men bliver apoptotiske. Induktionen af ​​aktiveret CD4+ T-celleapoptose fra HS-patienter var afhængig af Fas/FasL-ekspression, hvilket fører til en cellekontaktform af cirkulerende CD4+ T-celle-selvskade. Endvidere viste efterforskerne, at aktiverede CD4+ T-celler fra disse patienter ikke reagerer tilstrækkeligt på eksogen IL-2. Dette skyldes nedmodulering af overflade-IL-2-receptor (IL-2R) beta- og gamma-underenhedsekspression, forringet IL-2-signaltransduktion i CD4+ T-celler og/eller øgede serumniveauer af opløseligt IL-2R (sIL-2R) . Desuden kan in vivo sensibilisering over for IL-2 eller lav syntese af endogen IL-2 i sig selv potentielt føre til øget følsomhed over for T-celleapoptose. Nedsat proliferativ kapacitet af CD69+/CD4+ T-celler, der var fra individer med normal nyrefunktion og inkuberet med serum fra kroniske HS-patienter og dets restaurering med normalt serum tyder stærkt på, at mediatorer, der er induceret af HS, påvirker transduktionsmekanismer i IL-2/IL -2R vej. Endelig synes IL-2 at hæmme den apoptotiske proces på mange stadier ved at interagere med forskellige proteiner. Derfor postulerede efterforskerne, at hos HS-patienter kan oxidativ stress, der induceres af oxLDL, øge CD4+ T-cellernes følsomhed over for Fas-medieret apoptose, delvist som en konsekvens af en HS-patients specifikke dysregulering af IL-2-ekspression. For at teste denne hypotese vurderede efterforskerne rollen af ​​Fas og IL-2 i at mediere den oxLDL-inducerede CD4+ T-celle dysfunktion hos patienter med ESRD.

For nylig har Meier et al. har vist, at HS-patienter udviste en reduktion i antallet af perifere Tregs, som viste en reduceret suppressorfunktion. I betragtning af oxLDL-effekterne blev den relative procentdel af Tregs af den samlede CD4-population signifikant reduceret ved inkubation med oxLDL sammenlignet med en ikke-signifikant udtømningseffekt på CD4+/CD25-T-celler. Forfatterne foreslår, at oxLDL har en specifik rolle på Tregs. Mere interessant er det, at Tregs fra HS-patienter udviste tidlig cellecyklusstop og blev apoptotisk. Disse fænomener var konsekvensen af ​​den oxLDL-hæmmede proteasom-proteolytiske aktivitet af p27Kip1- og Bax-proteiner, som begge akkumulerede i PHA-stimulerede Tregs in vitro. Således kan plasma oxLDL hos uremiske patienter være udløseren af ​​Tregs-cyklusstop og apoptose gennem proteasomændring. Desuden fandt de, at både uremisk serum fra HS-patienter og oxLDL udløste en tids- og koncentrationsafhængig nedregulerende effekt på ekspressionen af ​​FOXP3. Dette betyder, at cirkulerende Tregs hos HS-patienter, udover at være reduceret i antal, også udtrykte lave niveauer af FOXP3 pr. celle og dermed ikke kunne undertrykke spredningen af ​​effektorceller.

I vores undersøgelse ønsker efterforskerne at bruge gen- og proteinekspressionsprofilering og funktionelle assays af humane (ESKD-patienter på kronisk HD eller naive uremiske patienter, der endnu ikke er på HD) CD4+ TCM til at identificere de mekanismer, der ligger til grund for deres vedligeholdelse eller dysfunktion. Vores resultater vil give et molekylært grundlag for CD4+ TCM's kapacitet til at modstå apoptose og vedvare på en stabil måde i værten, og derved give langsigtet beskyttende immunitet mod geninfektion. For at teste denne hypotese vil det være vigtigt at bestemme, om TCM-producerende cytokiner repræsenterer en særskilt undergruppe af hukommelsesceller, der udtrykker en specifik differentieringsfænotype. Til den anden del vil efterforskerne analysere den rolle, som Tregs spiller hos uremiske patienter ved brug af en ny membran, nemlig HCO 1100.