Forebyggelse af cisplatin-induceret høretab ved intratympanisk dexamethasonbehandling

Forebyggelse af cisplatin-induceret høretab ved intratympanisk dexamethasonbehandling.

Introduktion:

Cisplatin er et meget anvendt kemoterapeutisk middel til behandling af forskellige maligne neoplasmer, herunder testikel-, ovarie-, blære-, livmoderhals-, hoved- og hals- og lungekræft 1-4.

Dosisbegrænsende bivirkninger af Cisplatin omfatter nefrotoksicitet, neurotoksicitet og ototoksicitet. Mens nefrotoksicitet kan formindskes eller kontrolleres med hydreringsterapi, er der ingen kendt helbredelse eller forebyggende behandling tilgængelig for neurotoksicitet og ototoksicitet 2,4.

Cisplatin-associeret ototoksicitet er karakteriseret ved bilateralt, symmetrisk progressivt og sædvanligvis irreversibelt sensorineuralt høretab. Høreskaden er dosisrelateret, kumulativ og finder sted inden for timer til dage fra administration af cisplatin 1-4. Den rapporterede forekomst af cisplatin-induceret høretab er variabel. Schweitzer beregnede ud fra en lang række undersøgelser en gennemsnitlig incidens på 62% med et interval fra 11 til 97% 5-6. Beskadigelse fra cisplatin påvirker i starten den yderste række af ydre hårceller placeret ved den cochleære basale vending, som koder for hørelsen i det høje frekvensområde. Yderligere fornærmelse påvirker de resterende rækker af ydre hårceller, indre hårceller og støtteceller. Ødelæggelsesmønsteret fortsætter fra den basale drejning mod de mere apikale områder af cochlea med stigende indvirkning på hørestyrken i lavere frekvenser 7.

Cisplatin inducerer cochleær toksicitet ved produktion af reaktive oxygenarter (ROS) på den ene side og udtømning af antioxidantenzymer på den anden side. Dette fører til lipid-, protein- og nukleinsyreperoxidation med ødelæggelse af forskellige celleorganer og apoptose 4,7,8.

Forskellige kemobeskyttelsesmidler er blevet foreslået for at forbedre cisplatin-induceret ototoksicitet. Disse omfatter natriumthiosulfat, amifostin, diethyldithiocarbamat, 4-methylthiobenzoesyre, D- og L-methionin, N-acetylcystein og glutathionester. Virkningsmekanismerne omfatter direkte antioxidantaktivitet og vedligeholdelse af glutathionniveauer 2,4. Desværre har systemisk levering af mange af disse midler vist sig at hæmme de tumoricide virkninger af cisplatin og/eller have toksiciteter eller ukendte virkninger hos mennesker 2,9.

Rigelige kortikosteroidreceptorer blev påvist i musekritiske indre ørestrukturer, hvilket tyder på, at disse forbindelser har en aktiv rolle i det indre øres homeostase 10. Dexamethason er blevet rapporteret at opregulere cochlear anti-ROS enzymaktivitet i forskellige små pattedyrs dyremodeller2,3,11.

Dexamethasonbehandling praktiseres i øjeblikket til forskellige patologier, der rammer det indre øre, hvor ROS er involveret i øjeblikkelig eller forsinket iskæmi-reperfusionsmekanisme for skade. Disse omfatter pludseligt sensorineuralt høretab, støjinduceret høretab, salicylat- og aminoglycosid-ototoksicitet 2.

Ovenstående diskussion antyder begrundelse for forebyggelse af cisplatin-ototoksicitet med Dexamethason.

Intratympanisk (IT) levering af lægemidler er en moderne metode baseret på diffusionen af ​​det aktive middel henover det runde vindue ind i det indre øre, hvor det udøver sin terapeutiske virkning 12-14. Denne metode giver mulighed for høj koncentration af det indre øre sammenlignet med oral eller parenteral administration, samtidig med at man undgår de uønskede systemiske bivirkninger 12.

IT-administration af steroider er meget brugt i de sidste årtier til behandling af pludseligt sensorineuralt høretab og Menières sygdom. 2,3,12 Aktuelt anvendte teknikker til levering af IT-lægemidler omfatter trans-tympanisk membraninjektion i mellemørehulen enten direkte eller gennem en tympanostomi; anbringelse af en væge fastgjort til den runde vinduesniche, hvilket foreslås for at lette bedre administration af lægemidlet til målorganet; implantation af et mikrokateter med rund vindue forbundet til en mikropumpe til kontinuerlig lægemiddellevering. Eksperimentelle IT-strategier omfatter anvendelse af forskellige hydrogeler og nanopartikler som lægemiddelbærere og direkte levering af medicin til det indre øre via osmotiske pumper og frem- og tilbagegående perfusionssystemer 12.

Vores gennemgang af litteraturen gav tre dyreforsøg, som undersøgte den beskyttende effekt af IT-dexamethason i forebyggelsen af ​​cisplatin-induceret høretab. Disse undersøgelser viste lovende resultater, der peger på potentialet for IT-dexamethason i forebyggelsen af ​​cisplatin-ototoksicitet hos mennesker. Daldal et al. udførte en kontrolleret undersøgelse i marsvinemodellen. Undersøgelsesgrupperne blev behandlet med IT-dexamethason enten før eller efter intraperitoneale injektioner af cisplatin, én kontrolgruppe havde cisplatin-injektioner alene, og den anden kontrolgruppe fik kun IT-dexamethason. IT-dexamethason forårsagede ingen cochlear skade som vurderet ved forvrængning af produktets otoakustiske emissioner (DPOAE'er). Cisplatin forårsagede signifikant fald i DPOAEs-amplituder og SNR-værdier, mens begge IT-dexamethason-behandlede grupper viste signifikant beskyttelse mod cisplatin-ototoksicitet 11. Hill et al evaluerede ABR klik og tone burst fremkaldte tærskler hos mus, der modtog intraperitonealt cisplatin. I hvert dyr blev det ene øre behandlet med IT-dexamethason, mens det andet øre havde IT-saltvandsinjektion og fungerede som kontrol. Resultaterne viste signifikant beskyttelse for klik, 8 og 16 kHz tærskelforskydninger i de IT-dexamethason-behandlede ører 3. Paksoy et al. anvendte lignende ABR-evalueringer til at undersøge den potentielle otobeskyttende effekt af IT-dexamethason i cisplatin-behandlede rotter. Mens der blev påvist signifikante tærskelforhøjelser hos de cisplatinbehandlede rotter, bevarede IT-dexamethason ABR-responser 2.

Vi kunne ikke finde nogen tidligere offentliggjort undersøgelse, der undersøgte rollen af ​​IT-dexamethason i forebyggelsen af ​​cisplatin-induceret ototoksicitet hos mennesker.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge mulig beskyttende effekt af IT-dexamethason på cisplatin-induceret høretab hos mennesker.

Vores undersøgelseshypotese er, at IT-dexamethasonbehandling ville forhindre cisplatin-induceret høretab.

Patienter og metoder:

Studiedesignet er en prospektiv kohortestyret forskning. Deltagerne ville være 30 på hinanden følgende patienter, der lider af en neoplastisk sygdom, for hvilken behandlingsprotokollen inkluderer cisplatin, som ikke tidligere er leveret til dem. Den kumulative cisplatin-dosis vil være mindst 300 mg fordelt på behandlingssessioner og doser som dikteret af onkologen.

Efter at have modtaget en forklaring om undersøgelsens mål og metoder, ville kandidater til deltagelse i undersøgelsen underskrive et informeret samtykke.

Baseline-evaluering vil omfatte detaljeret historie med vægt på tidligere eller eksisterende øresygdom, mikroskopisk otoskopi, ren tone, tale- og impedansaudiometri og testning af distortion produkt otoakustiske emissioner (DPOAE'er). Denne test evaluerer specifikt funktionen af ​​de cochleære ydre hårceller, som er det primære målorgan for cisplatin-ototoksicitet. Det er tidligere blevet vist, at nedsat signal-til-støj-forhold (SNR) af de otoakustiske emissioner går forud for fremkomsten af ​​det audiologiske tærskelskifte for ren tone og identificerer subklinisk høretab.15 Eksklusionskriterier vil omfatte følgende: alder < 18 år; eksisterende eller tidligere patologi i det ydre øre eller mellemøre, der undgår levering af IT-lægemidler eller udførelsen af ​​DPOAE-testning; retrocochleært høretab; Menières sygdom; Autoimmun indre øresygdom; svingende høretab; historie med pludseligt sensorisk neuralt høretab; tidligere strålebehandling til hoved- og nakkeregionen; basislinjegennemsnitlige rentoneaudiometritærskler for 500-3000 Hz og 4000-8000 Hz større end 40 dB; gennemsnitlig SNR under 6 dB for DPOAEs f2 frekvenser 500-3000 Hz og 4000-8000 Hz.

Under topisk bedøvelse af Emla-creme (blanding af lidocain 2,5 % og prilocain 2,5 %), injiceres 0,7 ml Dexamethason Phosphate 10 mg/ml ensidigt til mellemøret med en 25 gauge spinalnål. Den injicerede side ville tjene som undersøgelsesøret, mens den kontralaterale side ville være kontroløret. Det øre, der modtager behandlingen, vil blive tilfældigt udvalgt ved hjælp af en computerstyret "randomizer"16. Den transtympaniske membranindsprøjtning ville finde sted ved den bageste inferior kvadrant af trommehinden vendt mod den runde vinduesniche. Patienten ville blive instrueret i at ligge ned i 20 minutter efter injektionen med den behandlede side opad og undgå at synke eller hoste. Disse foranstaltninger træffes for at tillade maksimal kontakt mellem Dexamethason-opløsningen og den runde vinduesmembran, samtidig med at medicintab via Eustachian-røret minimeres. Intratympanisk dexamethason vil blive leveret umiddelbart før hver cisplatinbehandling, da maksimalt niveau af medicinen i scala tympani forventes 1 time efter injektion 10,17,18, mens den maksimale perilymfekoncentration af cisplatin efter intravenøs injektion i marsvinemodellen nås efter 20 minutter 19.

Ren tone, tale og impedansaudiometri og DPOAE'er vil blive optaget før den første cisplatinum-administration og før hver på hinanden følgende behandling. Den endelige test ville finde sted 7 dage efter den sidste behandlingssession, hvor den kumulative dosis på 300 mg blev opnået.

Følgende parametre ville blive sammenlignet mellem undersøgelses- og kontrolørerne for basislinje- og konsekutive undersøgelser: Gennemsnitsgrænser for ren tone for 500-3000 og 4000-8000 Hz; DPOAEs SNR-gennemsnit for 500-3000 og 4000-8000 f2 frekvenser.

Normal fordeling af resultaterne ville blive undersøgt ved Shapiro-Wilk-testen. Sammenligningerne mellem undersøgelses- og kontrolørerne for baseline og konsekutive evalueringer ville blive udført ved hjælp af den studerendes parrede to-halede t-test. Langsgående ændringer i rentoneaudiometristærskler og DPOAE'er SNR vil blive evalueret ved gentagne målinger ANOVA.

Prøvestørrelsesberegning var baseret på følgende parametre: Hændelsesraten for cisplatin-induceret sensorineuralt høretab er 60% 6; hver patient tjener som sin egen kontrol, når det ene øre behandles, og høreniveauet sammenlignes med det ubehandlede øre; En vellykket behandling defineres som forebyggelse af mindst en tredjedel af det forventede høretab i undersøgelsespopulationen; den ønskede statistiske effekt er 80% med p

Under hensyntagen til ovenstående parametre er den beregnede nødvendige prøvestørrelse 30 patienter.