Prevenzione della perdita dell'udito indotta da cisplatino mediante trattamento con desametasone intratimpanico

Prevenzione della perdita dell'udito indotta da cisplatino mediante trattamento con desametasone intratimpanico.

Introduzione:

Il cisplatino è un agente chemioterapico ampiamente utilizzato per il trattamento di varie neoplasie maligne, tra cui i tumori del testicolo, dell'ovaio, della vescica, della cervice uterina, della testa e del collo e del polmone 1-4.

Gli effetti collaterali dose-limitanti del cisplatino includono nefrotossicità, neurotossicità e ototossicità. Sebbene la nefrotossicità possa essere ridotta o controllata con la terapia idratante, non sono disponibili cure o trattamenti preventivi noti per la neurotossicità e l'ototossicità 2,4.

L'ototossicità associata al cisplatino è caratterizzata da perdita dell'udito neurosensoriale bilaterale, simmetrica progressiva e solitamente irreversibile. La compromissione dell'udito è correlata alla dose, cumulativa e si verifica entro poche ore o giorni dalla somministrazione di cisplatino 1-4. L'incidenza riportata di ipoacusia indotta da cisplatino è variabile. Schweitzer ha calcolato da un gran numero di studi un'incidenza media del 62% con un range dall'11 al 97% 5-6. Il danno da cisplatino colpisce inizialmente la fila più esterna di cellule ciliate esterne situate nel giro basale cocleare, che codifica l'udito nella gamma delle alte frequenze. Un ulteriore insulto colpisce le restanti file di cellule ciliate esterne, cellule ciliate interne e cellule di supporto. Il modello di distruzione procede dalla svolta basale verso le regioni più apicali della coclea, con un impatto crescente sull'acuità uditiva nelle frequenze più basse 7.

Il cisplatino induce tossicità cocleare mediante la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da un lato e l'esaurimento degli enzimi antiossidanti dall'altro. Ciò porta alla perossidazione di lipidi, proteine ​​e acidi nucleici con distruzione di vari organi cellulari e apoptosi 4,7,8.

Vari chemioprotettori sono stati suggeriti per migliorare l'ototossicità indotta da cisplatino. Questi includono tiosolfato di sodio, amifostina, dietilditiocarbammato, acido 4-metiltiobenzoico, D- e L-metionina, N-acetilcisteina e glutatione estere. I meccanismi d'azione includono l'attività antiossidante diretta e il mantenimento dei livelli di glutatione 2,4. Sfortunatamente, è stato riscontrato che la somministrazione sistemica di molti di questi agenti inibisce gli effetti tumoricidi del cisplatino e/o ha tossicità o effetti sconosciuti nell'uomo 2,9.

Abbondanti recettori di corticosteroidi sono stati dimostrati all'interno delle strutture critiche dell'orecchio interno del topo, suggerendo un ruolo attivo di questi composti nell'omeostasi dell'orecchio interno 10. È stato riportato che il desametasone aumenta l'attività degli enzimi cocleari anti ROS in vari modelli animali di piccoli mammiferi2,3,11.

Il trattamento con desametasone è attualmente praticato per varie patologie che affliggono l'orecchio interno in cui i ROS sono coinvolti nel meccanismo di lesione ischemia-riperfusione immediata o ritardata. Questi includono ipoacusia neurosensoriale improvvisa, ipoacusia indotta dal rumore, ototossicità da salicilati e aminoglicosidi 2.

La discussione di cui sopra suggerisce il razionale per la prevenzione dell'ototossicità del cisplatino da parte del desametasone.

La somministrazione intratimpanica (IT) di farmaci è un metodo contemporaneo basato sulla diffusione del rimedio attivo attraverso la finestra rotonda nell'orecchio interno dove esercita i suoi effetti terapeutici 12-14. Questo metodo consente un'elevata concentrazione dell'orecchio interno rispetto alla somministrazione orale o parenterale evitando gli effetti collaterali sistemici indesiderati 12.

La somministrazione IT di steroidi è ampiamente utilizzata negli ultimi decenni per il trattamento dell'ipoacusia neurosensoriale improvvisa e della malattia di Ménière. 2,3,12 Le tecniche attualmente impiegate per la somministrazione di farmaci IT includono l'iniezione di membrana transtimpanica nella cavità dell'orecchio medio direttamente o attraverso una timpanostomia; posizionare uno stoppino attaccato alla nicchia della finestra rotonda che è suggerito per facilitare una migliore somministrazione del farmaco all'organo bersaglio; impianto di un microcatetere a finestra rotonda collegato a una micropompa per la somministrazione continua del farmaco. Le strategie informatiche sperimentali includono l'applicazione di vari idrogel e nanoparticelle come trasportatori di farmaci e la somministrazione diretta di farmaci all'orecchio interno tramite pompe osmotiche e sistemi di perfusione alternata 12.

La nostra revisione della letteratura ha prodotto tre studi su animali che hanno esaminato l'effetto protettivo del desametasone IT nella prevenzione della perdita dell'udito indotta da cisplatino. Questi studi hanno dimostrato risultati promettenti che indicano il potenziale del desametasone IT nella prevenzione dell'ototossicità del cisplatino negli esseri umani. Daldal et al. hanno condotto uno studio controllato nel modello della cavia. I gruppi di studio sono stati trattati con desametasone IT prima o dopo iniezioni intraperitoneali di cisplatino, un gruppo di controllo ha ricevuto solo iniezioni di cisplatino e al secondo gruppo di controllo è stato somministrato solo desametasone IT. Il desametasone IT non ha causato danni cocleari come valutato dalle emissioni otoacustiche del prodotto di distorsione (DPOAE). Il cisplatino ha causato una significativa riduzione delle ampiezze DPOAE e dei valori SNR, mentre entrambi i gruppi trattati con desametasone IT hanno dimostrato una protezione significativa dall'ototossicità del cisplatino 11. Hill et al. hanno valutato le soglie evocate da click ABR e tone burst nei topi trattati con cisplatino intraperitoneale. In ogni animale un orecchio è stato trattato con desametasone IT mentre il secondo orecchio è stato sottoposto a iniezione di soluzione salina IT e fungeva da controllo. I risultati hanno mostrato una protezione significativa per i clic, gli spostamenti della soglia di 8 e 16 kHz nelle orecchie trattate con desametasone IT 3. Paksoy et al hanno utilizzato valutazioni ABR simili per esaminare il potenziale effetto otoprotettivo del desametasone IT nei ratti trattati con cisplatino. Mentre nei ratti trattati con cisplatino sono stati dimostrati aumenti significativi delle soglie, il desametasone IT ha preservato le risposte ABR 2.

Non siamo riusciti a trovare nessuno studio pubblicato in precedenza che esaminasse il ruolo del desametasone IT nella prevenzione dell'ototossicità indotta da cisplatino negli esseri umani.

Lo scopo di questo studio è esaminare il possibile effetto protettivo del desametasone IT sulla perdita dell'udito indotta da cisplatino, negli esseri umani.

La nostra ipotesi di studio è che il trattamento con desametasone IT prevenga la perdita dell'udito indotta da cisplatino.

Pazienti e metodi:

Il disegno dello studio è una ricerca prospettica controllata di coorte. I partecipanti sarebbero 30 pazienti consecutivi affetti da una malattia neoplastica per la quale il protocollo di trattamento prevede cisplatino non precedentemente somministrato loro. La dose cumulativa di cisplatino sarebbe di almeno 300 mg suddivisa in sessioni di trattamento e dosaggi come dettato dall'oncologo.

Dopo aver ricevuto una spiegazione sugli obiettivi e sui metodi dello studio, i candidati alla partecipazione allo studio firmeranno un consenso informato.

La valutazione di base includerebbe una storia dettagliata con enfasi sulla malattia dell'orecchio precedente o esistente, otoscopia microscopica, audiometria del tono puro, del parlato e dell'impedenza e test delle emissioni otoacustiche del prodotto di distorsione (DPOAE). Questo test valuta specificamente il funzionamento delle cellule ciliate esterne cocleari che sono l'organo bersaglio primario per l'ototossicità del cisplatino. È stato precedentemente dimostrato che la diminuzione del rapporto segnale-rumore (SNR) delle emissioni otoacustiche precede la comparsa dello spostamento della soglia del tono puro audiologico e identifica la perdita dell'udito subclinica.15 I criteri di esclusione includerebbero i seguenti: età < 18 anni; patologia esistente o pregressa dell'orecchio esterno o medio che evita la somministrazione di farmaci IT o l'esecuzione di test DPOAE; perdita dell'udito retrococleare; La malattia di Meniere; Malattia autoimmune dell'orecchio interno; perdita dell'udito fluttuante; storia di improvvisa perdita dell'udito neurale sensoriale; precedente radioterapia alla regione della testa e del collo; soglie medie dell'audiometria tonale pura di base per 500-3000 Hz e 4000-8000 Hz superiori a 40 dB; SNR medio inferiore a 6 dB per DPOAE f2 frequenze 500-3000 Hz e 4000-8000 Hz.

In anestesia topica di crema Emla (miscela di lidocaina 2,5% e prilocaina 2,5%), 0,7 ml di desametasone fosfato 10 mg/ml verrebbero iniettati unilateralmente nell'orecchio medio utilizzando un ago spinale di calibro 25. Il lato iniettato servirebbe come orecchio di studio mentre il lato controlaterale sarebbe l'orecchio di controllo. L'orecchio che riceve il trattamento verrebbe scelto casualmente utilizzando un "randomizer" computerizzato16. L'iniezione della membrana transtimpanica avverrebbe nel quadrante inferiore posteriore del timpano rivolto verso la nicchia della finestra rotonda. Al paziente verrebbe chiesto di sdraiarsi per 20 minuti dopo l'iniezione con il lato trattato rivolto verso l'alto e di evitare di deglutire o tossire. Queste misure vengono prese per consentire il massimo contatto della soluzione di desametasone con la membrana della finestra rotonda, riducendo al minimo la perdita di farmaco attraverso la tromba di Eustachio. Il desametasone intratimpanico verrebbe somministrato immediatamente prima di ogni trattamento con cisplatino poiché il livello massimo del farmaco nella scala timpanica è previsto 1 ora dopo l'iniezione 10,17,18 mentre la concentrazione massima perilinfatica di cisplatino dopo l'iniezione endovenosa nel modello di cavia viene raggiunta dopo 20 minuti19.

L'audiometria del tono puro, del parlato e dell'impedenza e i DPOAE sarebbero stati registrati prima della prima somministrazione di cisplatino e prima di ogni trattamento consecutivo. Il test finale si svolgerà 7 giorni dopo l'ultima sessione di trattamento in cui è stata raggiunta la dose cumulativa di 300 mg.

I seguenti parametri verrebbero confrontati tra le orecchie di studio e di controllo per la linea di base e gli esami consecutivi: soglie medie del tono puro per 500-3000 e 4000-8000 Hz; DPOAEs SNR medie per frequenze 500-3000 e 4000-8000 f2.

La normale distribuzione dei risultati verrebbe esaminata dal test di Shapiro-Wilk. I confronti tra lo studio e le orecchie di controllo per la linea di base e le valutazioni consecutive verrebbero eseguiti utilizzando il t-test a due code di Student accoppiato. I cambiamenti longitudinali nelle soglie dell'audiometria del tono puro e l'SNR di DPOAE sarebbero valutati mediante misure ripetute ANOVA.

Il calcolo della dimensione del campione è stato basato sui seguenti parametri: il tasso di eventi per l'ipoacusia neurosensoriale indotta da cisplatino è del 60% 6; ogni paziente funge da controllo quando un orecchio viene trattato e il livello uditivo viene confrontato con quello dell'orecchio non trattato; Un trattamento di successo è definito come la prevenzione di almeno un terzo della perdita uditiva prevista nella popolazione dello studio; la potenza statistica desiderata è dell'80% con p

Prendendo in considerazione i parametri di cui sopra, la dimensione del campione richiesta calcolata è di 30 pazienti.