Prävention von Cisplatin-induziertem Hörverlust durch intratympanale Dexamethason-Behandlung

Prävention von Cisplatin-induziertem Hörverlust durch intratympanale Dexamethason-Behandlung.

Einführung:

Cisplatin ist ein weit verbreitetes Chemotherapeutikum zur Behandlung verschiedener bösartiger Neoplasmen, einschließlich Hoden-, Eierstock-, Blasen-, Gebärmutterhals-, Kopf- und Hals- und Lungenkrebs 1-4.

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen von Cisplatin gehören Nephrotoxizität, Neurotoxizität und Ototoxizität. Während die Nephrotoxizität durch eine Hydratationstherapie verringert oder kontrolliert werden kann, gibt es keine bekannten Heil- oder Präventivbehandlungen für Neurotoxizität und Ototoxizität 2,4.

Cisplatin-assoziierte Ototoxizität ist gekennzeichnet durch beidseitigen, symmetrisch fortschreitenden und meist irreversiblen Schallempfindungs-Hörverlust. Die Hörbeeinträchtigung ist dosisabhängig, kumulativ und tritt innerhalb von Stunden bis Tagen nach der Verabreichung von Cisplatin 1-4 auf. Die berichtete Inzidenz von Cisplatin-induziertem Hörverlust ist unterschiedlich. Schweitzer errechnete aus einer Vielzahl von Studien eine durchschnittliche Inzidenz von 62 % mit einer Bandbreite von 11 bis 97 % 5-6. Schäden durch Cisplatin betreffen zunächst die äußerste Reihe äußerer Haarzellen an der Cochlea-Basalwindung, die das Hören im Hochfrequenzbereich kodiert. Eine weitere Beleidigung betrifft die verbleibenden Reihen äußerer Haarzellen, innerer Haarzellen und Stützzellen. Das Zerstörungsmuster setzt sich von der basalen Wendung zu den mehr apikalen Regionen der Cochlea fort, mit zunehmender Auswirkung auf die Hörschärfe bei niedrigeren Frequenzen 7.

Cisplatin induziert Cochlea-Toxizität einerseits durch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und andererseits durch den Abbau antioxidativer Enzyme. Dies führt zur Peroxidation von Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren mit Zerstörung verschiedener Zellorgane und Apoptose 4,7,8.

Es wurden verschiedene Chemoschutzmittel vorgeschlagen, um die durch Cisplatin induzierte Ototoxizität zu verbessern. Dazu gehören Natriumthiosulfat, Amifostin, Diethyldithiocarbamat, 4-Methylthiobenzoesäure, D- und L-Methionin, N-Acetylcystein und Glutathionester. Die Wirkungsmechanismen umfassen eine direkte antioxidative Aktivität und die Aufrechterhaltung des Glutathionspiegels 2,4. Leider wurde festgestellt, dass die systemische Verabreichung vieler dieser Wirkstoffe die tumoriziden Wirkungen von Cisplatin hemmt und/oder Toxizitäten oder unbekannte Wirkungen beim Menschen hat 2,9.

In den kritischen Innenohrstrukturen der Maus wurden reichlich Kortikosteroidrezeptoren nachgewiesen, was auf eine aktive Rolle dieser Verbindungen bei der Innenohrhomöostase hindeutet 10. Es wurde berichtet, dass Dexamethason die Aktivität von Anti-ROS-Enzymen in der Cochlea in verschiedenen Kleinsäuger-Tiermodellen hochreguliert2,3,11.

Die Behandlung mit Dexamethason wird derzeit für verschiedene Pathologien praktiziert, die das Innenohr befallen, bei denen ROS am unmittelbaren oder verzögerten Ischämie-Reperfusions-Verletzungsmechanismus beteiligt sind. Dazu gehören plötzlicher sensorineuraler Hörverlust, lärminduzierter Hörverlust, Salicylat- und Aminoglykosid-Ototoxizität 2.

Die obige Diskussion legt eine Begründung für die Verhinderung der Cisplatin-Ototoxizität durch Dexamethason nahe.

Die intratympanale (IT) Verabreichung von Arzneimitteln ist eine zeitgemäße Methode, die auf der Diffusion des aktiven Arzneimittels durch das runde Fenster in das Innenohr basiert, wo es seine therapeutischen Wirkungen entfaltet 12-14. Diese Methode ermöglicht im Vergleich zur oralen oder parenteralen Verabreichung eine hohe Konzentration im Innenohr, während die unerwünschten systemischen Nebenwirkungen vermieden werden 12.

Die IT-Verabreichung von Steroiden wird in den letzten Jahrzehnten in großem Umfang zur Behandlung von plötzlichem Schallempfindungs-Hörverlust und der Menière-Krankheit verwendet. 2,3,12 Derzeit verwendete Techniken für die IT-Arzneimittelverabreichung umfassen die Injektion durch das Trommelfell in die Mittelohrhöhle, entweder direkt oder durch eine Tympanostomie; Platzieren eines Dochts, der an der runden Fensternische befestigt ist, was vorgeschlagen wird, um eine bessere Verabreichung des Arzneimittels an das Zielorgan zu erleichtern; Implantation eines Rundfenster-Mikrokatheters, der mit einer Mikropumpe zur kontinuierlichen Arzneimittelabgabe verbunden ist. Experimentelle IT-Strategien umfassen die Anwendung verschiedener Hydrogele und Nanopartikel als Wirkstoffträger und die direkte Abgabe von Medikamenten an das Innenohr über osmotische Pumpen und reziproke Perfusionssysteme 12.

Unsere Literaturrecherche ergab drei Tierstudien, die die schützende Wirkung von IT-Dexamethason bei der Prävention von Cisplatin-induziertem Hörverlust untersuchten. Diese Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse, die auf das Potenzial von IT-Dexamethason bei der Prävention von Cisplatin-Ototoxizität beim Menschen hinweisen. Daldal et al führten eine kontrollierte Studie im Meerschweinchenmodell durch. Die Studiengruppen wurden mit IT Dexamethason entweder vor oder nach intraperitonealen Cisplatin-Injektionen behandelt, eine Kontrollgruppe erhielt Cisplatin-Injektionen allein und die zweite Kontrollgruppe erhielt nur IT Dexamethason. IT-Dexamethason verursachte keine Cochlea-Schäden, wie anhand der Verzerrungsprodukt-otoakustischen Emissionen (DPOAEs) bewertet wurde. Cisplatin verursachte eine signifikante Verringerung der DPOAE-Amplituden und SNR-Werte, während beide mit IT-Dexamethason behandelten Gruppen einen signifikanten Schutz vor Cisplatin-Ototoxizität zeigten 11. Hill et al. bewerteten ABR-Klick- und Tonstoß-evozierte Schwellenwerte bei Mäusen, die intraperitoneales Cisplatin erhielten. Bei jedem Tier wurde ein Ohr mit IT-Dexamethason behandelt, während das zweite Ohr IT-Salzlösungsinjektion erhielt und als Kontrolle diente. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Schutz für die Klick-, 8- und 16-kHz-Schwellenverschiebungen in den mit IT-Dexamethason behandelten Ohren 3. Paksoy et al. verwendeten ähnliche ABR-Auswertungen, um die potenzielle otoprotektive Wirkung von IT-Dexamethason bei mit Cisplatin behandelten Ratten zu untersuchen. Während bei den mit Cisplatin behandelten Ratten signifikante Schwellenerhöhungen nachgewiesen wurden, bewahrte IT Dexamethason die ABR-Antworten 2.

Wir konnten keine zuvor veröffentlichte Studie finden, die die Rolle von IT-Dexamethason bei der Prävention von Cisplatin-induzierter Ototoxizität beim Menschen untersuchte.

Der Zweck dieser Studie ist es, die mögliche schützende Wirkung von IT-Dexamethason auf Cisplatin-induzierten Hörverlust beim Menschen zu untersuchen.

Unsere Studienhypothese ist, dass die Behandlung mit IT-Dexamethason einen Cisplatin-induzierten Hörverlust verhindern würde.

Patienten und Methoden:

Das Studiendesign ist eine prospektive kohortenkontrollierte Forschung. Die Teilnehmer wären 30 aufeinanderfolgende Patienten, die an einer neoplastischen Erkrankung leiden, für die das Behandlungsprotokoll Cisplatin enthält, das ihnen zuvor nicht verabreicht wurde. Die kumulative Cisplatin-Dosis würde mindestens 300 mg betragen, aufgeteilt auf Behandlungssitzungen und Dosierungen, wie vom Onkologen vorgeschrieben.

Nach einer Erläuterung der Studienziele und -methoden würden die Kandidaten für die Teilnahme an der Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben.

Die Basisbewertung würde eine detaillierte Anamnese mit Schwerpunkt auf früheren oder bestehenden Ohrerkrankungen, mikroskopische Otoskopie, Reinton-, Sprach- und Impedanzaudiometrie und Tests auf otoakustische Emissionen des Verzerrungsprodukts (DPOAEs) umfassen. Dieser Test bewertet speziell die Funktion der äußeren Haarzellen der Cochlea, die das primäre Zielorgan für die Cisplatin-Ototoxizität sind. Es wurde zuvor gezeigt, dass ein verringertes Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) der otoakustischen Emissionen dem Auftreten der audiologischen Reintonschwellenverschiebung vorausgeht und einen subklinischen Hörverlust identifiziert.15 Ausschlusskriterien wären die folgenden: Alter < 18 Jahre; bestehende oder frühere Pathologie des Außen- oder Mittelohrs, die die Verabreichung von IT-Medikamenten oder die Durchführung von DPOAE-Tests verhindert; retrocochleärer Hörverlust; Morbus Menière; Autoimmunerkrankung des Innenohrs; schwankender Hörverlust; Vorgeschichte eines plötzlichen sensorischen neuralen Hörverlusts; vorangegangene Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich; Grundlinien-Durchschnitts-Reinton-Audiometrie-Schwellenwerte für 500-3000 Hz und 4000-8000 Hz größer als 40 dB; durchschnittliches SNR unter 6 dB für DPOAEs f2 Frequenzen 500-3000 Hz und 4000-8000 Hz.

Unter topischer Anästhesie von Emla-Creme (Mischung aus Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 %) würden 0,7 ml Dexamethasonphosphat 10 mg/ml einseitig in das Mittelohr mit einer 25-Gauge-Spinalnadel injiziert. Die injizierte Seite würde als Studienohr dienen, während die kontralaterale Seite das Kontrollohr wäre. Das Ohr, das die Behandlung erhält, würde unter Verwendung eines computergestützten "Randomizers"16 zufällig ausgewählt. Die Trommelfellinjektion würde am hinteren unteren Quadranten des Trommelfells gegenüber der runden Fensternische erfolgen. Der Patient wird angewiesen, sich nach der Injektion 20 Minuten lang mit der behandelten Seite nach oben hinzulegen und Schlucken oder Husten zu vermeiden. Diese Maßnahmen werden ergriffen, um einen maximalen Kontakt der Dexamethason-Lösung mit der runden Fenstermembran zu ermöglichen und gleichzeitig den Medikamentenverlust über die Eustachische Röhre zu minimieren. Intratympanisches Dexamethason würde unmittelbar vor jeder Cisplatin-Behandlung verabreicht werden, da der maximale Medikationsspiegel in der Scala tympani 1 Stunde nach der Injektion erwartet wird 10,17,18, während die maximale Perilymphkonzentration von Cisplatin nach intravenöser Injektion im Meerschweinchenmodell danach erreicht wird 20 Minuten19.

Reinton-, Sprach- und Impedanzaudiometrie und DPOAEs würden vor der ersten Cisplatin-Verabreichung und vor jeder weiteren Behandlung aufgezeichnet werden. Der abschließende Test würde 7 Tage nach der letzten Behandlungssitzung stattfinden, in der die kumulative Dosis von 300 mg erreicht wurde.

Die folgenden Parameter würden zwischen den Studien- und Kontrollohren für die Grundlinien- und nachfolgende Untersuchungen verglichen: Reinton-Durchschnittsschwellenwerte für 500–3000 und 4000–8000 Hz; DPOAEs SNR-Durchschnittswerte für 500-3000 und 4000-8000 f2-Frequenzen.

Die Normalverteilung der Ergebnisse würde durch den Shapiro-Wilk-Test untersucht. Die Vergleiche zwischen den Studien- und Kontrollohren für die Grundlinien- und Folgebewertungen würden unter Verwendung des gepaarten zweiseitigen t-Tests nach Student durchgeführt. Längsveränderungen der Reintonaudiometrie-Schwellenwerte und des DPOAE-SNR würden durch ANOVA mit wiederholten Messungen bewertet.

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf den folgenden Parametern: Die Ereignisrate für Cisplatin-induzierten sensorineuralen Hörverlust beträgt 60 % 6; jeder Patient dient als seine eigene Kontrolle, wenn ein Ohr behandelt wird und der Hörpegel mit dem des unbehandelten Ohrs verglichen wird; Eine erfolgreiche Behandlung ist definiert als die Verhinderung von mindestens einem Drittel des erwarteten Hörverlusts in der Studienpopulation; die gewünschte statistische Aussagekraft beträgt 80 % mit p

Unter Berücksichtigung der oben genannten Parameter beträgt die errechnete erforderliche Stichprobengröße 30 Patienten.