Et forsøg med oral 5-azacitidin i kombination med romidepsin i avancerede solide tumorer, med en ekspansionskohorte i viralt medierede kræftformer og liposarkom

Inklusionskriterier:

• Forstå og underskriv frivilligt informeret samtykkeformular (ICF).
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
• Overhold studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel solid tumor (fase I dosiseskalering), ELLER HPV+ nasopharyngeal cancer, HPV+ livmoderhalskræft eller liposarkom (til ekspansionskohorte).
• Mislykkedes i mindst én tidligere kemoterapibehandling for metastatisk sygdom, hvis der findes standardbehandlinger.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Ingen tidligere kræftbehandling ≥ 4 uger.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Laboratorietestresultater:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm³
  • Blodplade ≥ 100.000/mm³
  • Serumkreatininniveauer < 1,5 X ULN ELLER kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer > institutionel normal
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normalområdet for laboratoriet (ULN).
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ til 2,5 x ULN
• Sygdom fri for tidligere maligniteter ≥ 5 år (undtagen aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet).
• Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå at blive gravide, og mænd bør rådes til ikke at blive far til et barn, mens de er i behandling med 5-azacitidin. Alle mænd/kvinder i den fødedygtige alder skal bruge acceptable præventionsmetoder under hele undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Alvorlige medicinske tilstande, laboratorieabnormiteter eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive ICF.
• Gravide eller ammende kvinder. (Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme, mens de tager 5-azacitidin).
• Tilstande, herunder laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forstyrrer evnen til at fortolke undersøgelsesdata.
• Kemoterapi, strålebehandling eller eksperimentelt lægemiddel eller terapi ≤ 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før optagelse eller bivirkninger < grad 1 på grund af midler administreret >4 uger tidligere, bortset fra stabil grad 2 neuropati.
• Ingen andre samtidige undersøgelsesmidler.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for 5-azacitidin, romidepsin, mannitol eller andre midler anvendt i denne undersøgelse.
• Ukontrollerede hjernemetastaser.
• Kendt positiv for HIV, infektiøs hepatitis, type B eller C.
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
• Kendte GI-lidelser, der udelukker oral administration af 5-azacitidin.

• Kendte hjerteabnormiteter såsom:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • QTc-interval ≥ 500 millisekunder;
  • Myokardieinfarkt ≤6 måneder med C1D1. Personer med en historie med myokardieinfarkt mellem 6-12 måneder før C1D1, som er asymptomatiske og har haft en negativ hjerterisikovurdering (løbebåndsstresstest, nuklearmedicinsk stresstest eller stressekkokardiogram), siden hændelsen kan deltage;
  • Andre væsentlige EKG-abnormiteter, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre end 50 slag/min);
  • Symptomatisk koronararteriesygdom (CAD), fx angina. Hos enhver patient, hvor der er tvivl, bør patienten have en stressbilledundersøgelse og, hvis unormalt, angiografi for at definere, om CAD er til stede eller ej;
  • Screenings-EKG, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression, depression på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvivl, skal patienten have en stress-billeddannelsesundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, om CAD er til stede eller ej;
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definitioner og/eller ejektionsfraktion <40 % ved MUGA-scanning eller <50 % ved ekkokardiogram og/eller MR;
  • Kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati;
  • Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på ≥160/95; patienter, som har en historie med hypertension kontrolleret af medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier; eller
  • Hjertearytmi, der kræver en antiarytmisk medicin (undtagen stabile doser af betablokkere)
• Patienter, der tager medicin, der fører til betydelig QT-forlængelse
• Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere