Rifampicin Explorative PK-undersøgelse for tuberkuløs meningitis, der sammenligner oral og intravenøs præparat (REMOVER)

Introduktion:

I et nyligt klinisk forsøg har efterforskerne vist, at en højere dosis rifampicin administreret intravenøst ​​(600 mg iv) i løbet af de første 2 ugers behandling er sikker og forbundet med en overlevelsesfordel hos voksne med TB-meningitis. En oral (i stedet for iv) dosis ville hjælpe med implementeringen af ​​intensiveret behandling af TB-meningitis. Det er dog svært at forudsige, hvilken oral dosis rifampicin, der vil resultere i rifampicineksponeringer svarende til 600 mg iv, på grund af forskelle i biotilgængelighed (oral vs. iv) og det uforudsigelige dosis-koncentrationsforhold (ikke-lineær farmakokinetik af rifampicin). Derfor sigter efterforskerne på at undersøge farmakokinetikken af ​​2 højere doser rifampicin (750 mg og 900 mg) givet oralt og sammenligne de farmakokinetiske profiler med resultatet af vores tidligere undersøgelse med 600 mg rifampicin iv.

Generelt mål:

At hjælpe med at etablere det optimerede behandlingsregime for TB meningitis

Specifikke mål:

1. At undersøge, om eksponeringer som følge af oral rifampicin 750 mg eller 900 mg svarer til eksponeringer efter intravenøs rifampicin 600 mg i løbet af de første to dage af behandlingen
2. At undersøge, om eksponeringer som følge af oral rifampicin 750 mg eller 900 mg svarer til eksponeringer efter 14 dages behandling (stabiliserede rifampicinkoncentrationer, dvs. steady-state)
3. For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​høje doser oral rifampicin
4. For at evaluere neurologisk respons og dødelighed efter 2 ugers behandling med højdosis rifampicin

Studere design:

Eksplorativ farmakokinetisk undersøgelse; randomiseret, tre-arm, to-perioders evaluering.

Studieprocedure:

Efter diagnosticering af TB-meningitis vil kvalificerede patienter blive randomiseret til at få enten oral 750 mg, oral 900 mg eller iv 600 mg rifampicin i 14 dage i kombination med standard orale TB-lægemidler (isoniazid 300 mg/dag, ethambutol 750 mg/dag, og pyrazinamid 1500 mg/dag) og adjuvans dexamethason i.v. og pyridoxin.

Serieblodprøver tages 6 gange fra 0, 1, 2, 4, 8 og 12 timer efter lægemiddeladministration på den første eller anden behandlingsdag og på dag 14 (steady-state). Enkelt cerebrospinalvæske (CSF) prøve vil blive taget 3-6 timer efter administration på samme dag af blodprøvedagene.