Behandling af Cushings sygdom med R-roscovitin

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige patienter på mindst 18 år

• Patienter med bekræftet hypofyseoprindelse af overskydende produktion af adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Vedvarende hypercortisolæmi etableret af to på hinanden følgende 24 timers UFC-niveauer mindst 1,5x den øvre grænse for normal
  • Normale eller forhøjede ACTH-niveauer
  • Hypofyse makroadenom (>1 cm) på MR ELLER
  • Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS) central til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og >3 efter CRH-stimulering
  • Tilbagevendende eller vedvarende Cushings sygdom er defineret som patologisk bekræftet resekeret ACTH-udskillende hypofyse tumor og 24 timers UFC over den øvre grænse for normalt referenceområde ud over post-kirurgisk uge 6
  • Patienter i medicinsk behandling for Cushings sygdom skal følgende udvaskningsperioder være afsluttet, før screeningsvurderinger udføres:
  • Inhibitorer af steroidogenese (metyrapone, ketoconazol): 2 uger
  • Somatostatinanaloger (pasireotid): 2 uger
  • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 uger
  • Dopaminagonister (cabergolin): 4 uger
  • CYP3A4 stærke inducere eller inhibitorer: varierer mellem lægemidler; minimum 5-6 gange halveringstiden af ​​lægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kompromitterede synsfelter og ikke stabile i mindst 6 måneder
• Patienter med abutment eller kompression af den optiske chiasme på MR og normale synsfelter
• Patienter med Cushings syndrom på grund af ikke-hypofyse ACTH-sekretion
• Patienter med hypercortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Patienter, som har et kendt arveligt syndrom som årsag til hormonoverudskillelse (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, MEN-1)
• Patienter med diagnosen glukokortikoid-afhjælpende aldosteronisme (GRA)
• Patienter med cyklisk Cushings syndrom defineret ved enhver måling af UFC over de foregående 1 måneder inden for normalområdet
• Patienter med pseudo-Cushings syndrom, dvs.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 1 måned før screening
• Patienter med serum K+< 3,5 under erstatningsbehandling
• Diabetespatienter, hvis blodsukker er dårligt kontrolleret, hvilket fremgår af HbA1C >8 %

• Patienter, som har klinisk signifikant svækkelse af kardiovaskulær funktion eller er i risiko for dette, som det fremgår af

  - Kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikulær takykardi, klinisk signifikant bradykardi, højgradig AV-blok, anamnese med akut MI mindre end et år før studiestart

• Patienter med leversygdom eller historie med leversygdom såsom cirrhosis, kronisk aktiv hepatitis B og C eller kronisk vedvarende hepatitis, eller patienter med ALAT eller AST mere end 1,5 x ULN, serum total bilirubin mere end ULN, serumalbumin mindre end 0,67 x LLN ved screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Patienter ikke biokemisk euthyreoidea

• Patienter, som har en aktuel eller tidligere medicinsk tilstand, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller evalueringen af ​​dens resultater, som f.eks.

  • Anamnese med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (Elisa og Western blot). En HIV-test vil ikke være påkrævet, dog vil tidligere sygehistorie blive gennemgået
  • Tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion
  • Anamnese med eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug i de 12 måneder før screening
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller er i den fødedygtige alder og ikke praktiserer en medicinsk acceptabel præventionsmetode. Hvis en kvinde deltager i forsøget, er én form for prævention tilstrækkelig (pille eller mellemgulv), og partneren skal bruge kondom. Hvis der anvendes oral prævention ud over kondomer, skal patienten have praktiseret denne metode i mindst to måneder før screening og skal acceptere at fortsætte den orale prævention under hele undersøgelsens forløb og i 3 måneder efter undersøgelsens afslutning. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, er forpligtet til at bruge kondom under undersøgelsen og i tre måneder efter som en sikkerhedsforanstaltning (tilgængelige data tyder ikke på nogen øget reproduktionsrisiko med undersøgelsesmedicinen)
• Patienter, der har deltaget i en hvilken som helst klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før screening, eller patienter, der tidligere er blevet behandlet med seliciclib
• Patienter med igangværende eller sandsynligvis behov for yderligere samtidig medicinsk behandling til seliciclib for tumoren
• Patienter med samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere.
• Patienter, der fik mitotan og/eller langtidsvirkende somatostatinanaloger (octreotid LAR eller lanreotid)
• Patienter, der fik pasireotid eller ketoconazol, før studiestart, skal gennemføre en udvaskningsperiode på 2 uger før de får seliciclib
• Patienter, der har modtaget hypofysebestråling inden for de sidste 5 år forud for baseline-besøget
• Patienter, der er blevet behandlet med radionuklid på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart
• Patienter med kendt overfølsomhed over for seliciclib
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller vil være ude af stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter med tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg)
• Patienter med tilstedeværelse af hepatitis C antistoftest (anti-HCV)