Ibuprofen versus Acetaminophen til behandling af mild traumatisk hjerneskade (IVAMTBI)

MÅL

Det langsigtede mål med det foreslåede projekt er at udvikle en effektiv farmakologisk terapi til patienter med mild TBI for at forbedre funktionelle resultater. Hovedformålet er at sammenligne virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen for at reducere den kortsigtede udvikling efter hjernerystelse symptomer hos patienter med mild TBI. Vi vil gennemføre et dobbeltblindet randomiseret klinisk forsøg (RCT) med det specifikke formål at måle de komparative effekter af ækvipotente doser af ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten af ​​hjernerystelsessymptomer, der skal måles 7 til 10 dage efter mild TBI hos akutmodtagelsespatienter med isoleret lukket hovedskade. Hovedhypotesen for vores forskningsprojekt er, at patienter med mild TBI, som behandles med ibuprofen, vil have en lavere forekomst af post-hjernerystelse symptomer sammenlignet med patienter behandlet med acetaminophen. Den foreslåede undersøgelse er ny, fordi den vil være den allerførste RCT til at sammenligne smertestillende medicin til den specifikke behandling af mild TBI.

BAGGRUND

Patofysiologi af mild TBI. TBI er resultatet af ekstern mekanisk kraft påført kranium, hvilket fører til parenkymal hjerneskade. Denne resulterende hjerneskade kan variere fra mild midlertidig funktionsnedsættelse til alvorligt handicap. TBI sker i to faser: (1) primær hjerneskade opstår i det øjeblik, hvor der påføres mekanisk kraft på kraniet og resulterer i flænger, kontusion, hæmatomer og forskydningsskader i hjernen; og (2) sekundær hjerneskade begynder umiddelbart efter den primære hjerneskade og er resultatet af cellulær mediering af neuroinflammation.15,16 Den primære skade ved mild TBI er diffus aksonal skade fra forskydningskræfter, der normalt ikke identificeres ved CT-hjerneskanning.17-20 Sekundær hjerneskade aktiverer flere cellulære veje, der i starten er adaptive, men bliver patologiske med overekspression og persistens.21-23 De biokemiske konsekvenser af disse reaktioner udvikler sig over en periode på timer med akkumulering af arachidonsyre fra cellulære membranlagre og induktion af cyclooxygenase-2 (COX-2) genekspression og enzymaktivitet.15,16 Arachidonsyre omdannes derefter til skadelige vasoaktive prostanglandiner og frie radikaler ved hjælp af COX-2-enzym, hvilket fører til neuronal celledød (Figur 1 se appendiks). Neural COX-2 enzymaktivitet forbliver forhøjet i 1 til 3 dage.24 Sværhedsgraden af ​​neuronal skade er korreleret til COX-2 overekspression, hvilket resulterer i en "ond cirkel" af neuroinflammation, når sekundær skade udbreder yderligere COX-2 aktivitet.15,16

Potentiel virkning af COX-2-hæmning. Hvis COX-2 overekspression forårsager neuronal celleskade efter hjerneskade, så kan COX-2 hæmning give neurobeskyttende virkninger gennem to vigtige mekanismer: (1) ved at reducere skadelige vasoaktive prostanglandiner og frie radikaler syntese; og (2) shunting af arachidonsyre ned ad alternative veje, der producerer gavnlige eicosanoider.15 Disse cellulære mekanismer er baseret på resultater fra adskillige dyreforsøg i løbet af de sidste 30 år, som stærkt tyder på potentielle gavnlige virkninger af NSAID-hæmning af COX-2-enzymet som behandling af TBI-aktiveret neuroinflammation.25-35 Selvom disse undersøgelser undersøgte forskellige NSAID COX-2-kinhibitorer og brugte forskellige dyremodeller af TBI, fandt de en generel konsensus om gavnlige virkninger (dvs. reduceret prostaglandinsyntese, reduceret hjerneødem, forbedring af kognitiv og motorisk funktion, forbedringer i hukommelsen og reduceret dødelighed), hvilket tyder på COX-2-hæmning kan have virkninger ud over analgesi hos patienter med mild TBI. Faktisk har COX-2-hæmning vist sig at være gavnlig for dyremodeller for andre typer hjernefornærmelser, herunder iskæmisk hjerneskade.36-40

Hvis vi identificerer en gavnlig effekt af ibuprofen for patienter med mild TBI, som bekræftes med valideringsstudier, så vil der blive udviklet nye standarder og retningslinjer for at forbedre ED-håndteringen af ​​denne almindelige form for hjerneskade. Fremtidige undersøgelser vil blive udført for at uddybe virkningerne af ibuprofen og andre NSAIDS på både kortsigtede og langsigtede komplikationer af mild TBI og mulige andre former for TBI. Opdagelse af en gavnlig effekt af NSAID'er for mild TBI kunne være særlig nyttig til kamprelaterede og sportsrelaterede hjerneskader.

STUDERE DESIGN

Undersøgelsespersoner vil blive identificeret og indskrevet i akutmodtagelsen. De vil kun blive fulgt i en periode på 7 til 14 dage. Det foreslåede projekt vil blive afsluttet over en etårig periode med opgaver og milepæle som følger: Måned 1 - udvikle protokol, oprette dataindsamlingsinstrument og kodebog, teste og ændre instrument, oprette elektronisk database og uddanne assistenter; Måneder 2 og 10 - identificer og tilmeld kvalificerede forsøgspersoner i ED-indstillingen, opret database, indtast og rediger data; og Måned 11 og 12 - analysere data og fortolke resultater, forberede og indsende papirer til tidsskrifter.

Studiedesign og deltagere. Vi vil udføre en dobbelt-blindet RCT for at sammenligne virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten af ​​post-hjernerystelse symptomer målt 7 til 14 dage efter mild TBI.

Behandlingsvariabel. Behandlingsvariablen vil være ækvipotente orale doser af enten ibuprofen (800 mg TID) eller acetaminophen (1000 mg TID). Ibuprofen er et ikke-selektivt NSAID, der hæmmer både COX-1 og COX-2 isoenzymer. COX-2-hæmning forhindrer arachidonsyre i at omdannes til vasoaktive prostaglandiner og reaktive oxygenarter i hjerneceller. Den analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske aktivitet af ibuprofen virker hovedsageligt gennem hæmning af COX-2.55,56 Acetaminophen er en dårlig hæmmer af begge COX-isoenzymer i CNS og har betydeligt svagere antiinflammatoriske virkninger end NSAID'er. Acetaminophen hæmmer ikke COX i perifert væv og er mindre effektivt ved tilstedeværelse af peroxider.57,58 Både ibuprofen og acetaminophen ordineres ofte til hovedpinesmerter relateret til mild TBI i ED og andre primære plejeindstillinger og har fremragende sikkerhedsprofiler til kortvarig brug. Faktisk er både ibuprofen og acetaminophen blevet brugt til antipyretisk behandling af børn med svær traumatisk hjerneskade.59 Forsøgspersonerne vil modtage den første medicindosis i ED og vil få de resterende 5 doser til at tage over 48 timer som ambulante patienter. Denne tidsperiode blev udvalgt baseret på dyremodeller, der identificerede maksimal COX-2-aktivitet. Begge lægemidler vil være identisk forberedt for at forhindre forsøgspersoner i at identificere typen af ​​behandlingsregime. Behandlingsopgaven vil blive randomiseret af NMH-forskningsapoteket og blindet for både patienterne og efterforskerne. Standardmetoder til blinding vil blive implementeret ved at bruge tabletter, der er identiske i størrelse, form, farve og smag for både ibuprofen og acetaminophen.

Dataindsamling og variabel måling. Oplysninger om udfaldet og de sekundære undersøgelsesvariabler vil blive indhentet af forskningsassistenter ved hjælp af standardiserede dataindsamlingsinstrumenter. Opfølgende resultatvurdering vil blive udført gennem telefoninterviews 7 til 14 dage efter hovedskade. Vi vil implementere bedste praksis metoder til nøjagtig og komplet dataindsamling, herunder følgende: (1) uddannelse af assistenter i dataindsamlingsmetoder; (2) blænde assistenter til forsøgspersonernes behandlingsopgave; og (3) afholdelse af møder med assistenter for at gennemgå dataindsamlingsprocesser og vanskeligheder. Forsøgspersoner med vedvarende milde TBI-symptomer på tidspunktet for opfølgningen vil blive henvist til Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic for yderligere behandling.

Forskningssted. Northwestern Memorial Hospital er et topmoderne, to millioner kvadratfod, 873-sengs tertiært undervisningshospital i downtown Chicago, som er det primære undervisningshospital tilknyttet Northwestern University Feinberg School of Medicine. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department er et urbant, akademisk, 56 senge, niveau I traumecenter med en årlig patientmængde på over 85.000 patienter om året eller cirka 230 patienter om dagen. Akutafdelingen er udelukkende bemandet af bestyrelsescertificerede akutlæger, der også fører tilsyn med plejen af ​​48 beboere og fire stipendiater. Den rapporterede demografiske fordeling af den samlede akutmodtagelsespatientpopulation er som følger: 7 % latinamerikanske; 2% asiatiske; 35% sort; og 63% hvid.

SATATISTISKE ANALYSER

Dataanalyseplan. Vi vil udføre alle statistiske analyser baseret på American Statistical Association Ethical Guidelines for Statistical Practice67,68 og inkluderer følgende:

1. Univariate analyser. Vi vil først udføre univariate analyser for at vurdere potentielle demografiske og kliniske forskelle mellem de to behandlingsgrupper. Vi vil også bruge ANOVA til at sammenligne virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen-behandling på forekomsten af ​​milde TBI-symptomer ved hjælp af kontinuerlige mål for smertescore og neurale-QOL mål for smerte og kognitiv funktion.
2. Multivariate analyser. Vi vil bruge log binomial regressionsmodellering til at justere for potentiel resterende confounding for at estimere virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten af ​​milde TBI-symptomer. Vi vil også udføre overlevelsesanalyser ved hjælp af Kaplan-Meier grafer og Cox proportional hazards regressionsmodellering for at estimere justerede hazard ratios for virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen på de vigtigste resultater af milde TBI symptomer. Vi vil også udføre likelihood ratio og goodness-of-fit-tests for at identificere og inkludere specifikke kovariater for regressionsmodellerne og diagnostiske metoder for at evaluere den overordnede modeltilpasning og plausibiliteten af ​​modelantagelser.
3. Avancerede metoder til kausal slutning. Vi vil bruge avancerede statistiske metoder til at muliggøre vurdering af årsagssammenhæng: (1) instrumentelle variabler til at estimere virkningerne af ibuprofen versus acetaminophen med potentiel manglende overholdelse af behandlingsregimen ved at bruge behandlingsrandomisering som et perfekt instrument; 69,70 (2) marginal strukturel modellering for at tage højde for for tidsvarierende konfoundere og for at vurdere for direkte versus indirekte effekter i nærvær af mellemliggende faktorer.71-74

Prøvestørrelsesvurdering. Estimering af prøvestørrelse er især udfordrende, fordi der ikke er nogen tidligere humane undersøgelser, der måler effekten af ​​COX-2-hæmning på forekomsten af ​​milde TBI-symptomer. På trods af denne begrænsning vil vi bruge tilstedeværelsen af ​​hovedpinesmerter efter 7 til 14 dage som et binært resultat. Prøvestørrelsesestimation er baseret på følgende: (1) 40 % forventet hyppighed af hovedpinesmerter i ibuprofengruppen versus 60 % forventet hyppighed i acetaminophengruppen; (2) brugen af ​​tosidede test udført ved et signifikansniveau på 0,05; (3) en styrke på 0,80 til at detektere en sand forskel i hovedpinesmerter mellem forsøgspersoner, der modtager ibuprofen versus acetaminophen; og (4) en til en fordeling af forsøgspersoner, der modtager ibuprofen versus acetaminophen. Med disse antagelser er det estimerede antal forsøgspersoner, der er nødvendige for statistisk at vurdere ibuprofen versus acetaminophen til behandling af mild TBI, i alt 214 forsøgspersoner.60 Vores plan om at tilmelde over 400 forsøgspersoner vil give en passende stikprøvestørrelse til at udføre vores statistiske analyser. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department yder pleje til omkring 2.000 hovedskadede patienter med mild TBI hvert år.