Ibuprofen versus acetaminophen enyhe traumás agysérülések kezelésére (IVAMTBI)

CÉLKITŰZÉSEK

A javasolt projekt hosszú távú célja egy hatékony gyógyszeres terápia kidolgozása enyhe TBI-s betegek számára a funkcionális eredmények javítása érdekében. A fő cél az ibuprofen és az acetaminofen hatásainak összehasonlítása az agyrázkódás utáni tünetek rövid távú kialakulásának csökkentésében enyhe TBI-ben szenvedő betegeknél. Kettős-vak randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) fogunk végezni azzal a céllal, hogy mérjük az ekvipotens ibuprofén és acetaminofén dózisok összehasonlító hatását az agyrázkódási tünetek előfordulására, amelyeket 7-10 nappal az enyhe TBI után mérni kell sürgősségi osztályon szenvedő betegeknél. elszigetelt zárt fejsérülés. Kutatási projektünk fő vizsgálati hipotézise az, hogy az ibuprofénnel kezelt, enyhe TBI-ben szenvedő betegeknél kisebb az agyrázkódás utáni tünetek előfordulása, mint az acetaminofennel kezelt betegeknél. A javasolt vizsgálat újszerű, mert ez lesz az első olyan RCT, amely összehasonlítja az enyhe TBI speciális kezelésére szolgáló fájdalomcsillapító gyógyszereket.

HÁTTÉR

Az enyhe TBI kórélettana. A TBI a koponyára ható külső mechanikai erő eredménye, amely parenchymalis agykárosodáshoz vezet. Ez az ebből eredő agysérülés az enyhe átmeneti károsodástól a súlyos fogyatékosságig terjedhet. A TBI két fázisban megy végbe: (1) az elsődleges agysérülés a koponyára ható mechanikai erő kifejtésének pillanatában következik be, és az agyban szakadásokat, zúzódásokat, hematómákat és nyírási sérüléseket okoz; és (2) a másodlagos agysérülés közvetlenül az elsődleges agysérülés után kezdődik, és a neuroinflammáció sejtes közvetítésének eredménye.15,16 Az enyhe TBI fő sérülése a nyíróerők diffúz axonsérülése, amelyet általában nem azonosítanak a CT agyvizsgálattal.17-20 A másodlagos agysérülés több sejtpályát aktivál, amelyek kezdetben adaptívak, de túlzott expresszióval és perzisztenciával patológiássá válnak.21-23 Ezeknek a válaszoknak a biokémiai következményei órák alatt alakulnak ki a sejtmembrán raktáraiból felhalmozódó arachidonsavval, valamint a ciklooxigenáz-2 (COX-2) génexpresszió és enzimaktivitás indukciójával.15,16 Az arachidonsavat ezután káros vazoaktív prosztaglandinokká és szabad gyökökké alakítja a COX-2 enzim, ami neuronális sejthalálhoz vezet (1. ábra, lásd a függeléket). A neurális COX-2 enzimaktivitás 1-3 napig emelkedett marad.24 A neuronális sérülés súlyossága összefügg a COX-2 túlzott expressziójával, ami az ideggyulladás "ördögi köréhez" vezet, amikor a másodlagos sérülés további COX-2 aktivitást terjeszt.15,16

A COX-2-gátlás lehetséges hatásai. Ha a COX-2 túlzott expressziója idegsejt-károsodást okoz agysérülést követően, akkor a COX-2 gátlása két fontos mechanizmus révén biztosíthat neuroprotektív hatást: (1) a káros vazoaktív prosztaglandinok és a szabad gyökök szintézisének csökkentésével; és (2) az arachidonsav tolatása a jótékony eikozanoidokat termelő alternatív útvonalakon.15 Ezek a sejtmechanizmusok az elmúlt 30 év során több állatkísérlet eredményein alapulnak, amelyek határozottan utalnak a COX-2 enzim NSAID-gátló gátlásának potenciális jótékony hatásaira a TBI által aktivált ideggyulladás kezelésére.25-35 Bár ezek a vizsgálatok különböző NSAID COX-2 kinhibitorokat vizsgáltak, és a TBI különböző állatmodelljeit alkalmazták, általános konszenzust találtak a jótékony hatásokról (azaz csökkent prosztaglandin szintézis, csökkent agyödéma, javul a kognitív és motoros funkció, javul a memória és csökkent mortalitás), ami arra utal, hogy a COX-2 gátlásnak a fájdalomcsillapításon túlmutató hatása is lehet enyhe TBI-ben szenvedő betegeknél. Valójában a COX-2 gátlásáról kimutatták, hogy állatmodellekben jótékony hatású más típusú agyi inzultusok esetében, beleértve az ischaemiás agysérülést is.36-40

Ha azonosítjuk az ibuprofén enyhe TBI-ben szenvedő betegekre gyakorolt ​​jótékony hatását, amelyet validációs vizsgálatok igazolnak, akkor új szabványokat és irányelveket dolgozunk ki az agysérülés ezen gyakori formájának ED kezelésének javítására. Jövőbeni tanulmányokat fognak végezni az ibuprofén és más NSAID-ok hatásainak kidolgozására az enyhe TBI rövid és hosszú távú szövődményeire és a TBI lehetséges egyéb formáira egyaránt. Az NSAID-ok enyhe TBI-re gyakorolt ​​jótékony hatásának felfedezése különösen hasznos lehet harcokkal és sporttal kapcsolatos agysérülések esetén.

DIZÁJNT TANULNI

A vizsgálati alanyok azonosítása és beiratkozása a sürgősségi osztályon történik. Csak 7-14 napig követik őket. A tervezett projekt egy éven keresztül valósul meg a következő feladatokkal és mérföldkövekkel: 1. hónap - protokoll fejlesztése, adatgyűjtő eszköz és kódkönyv létrehozása, műszer tesztelése és módosítása, elektronikus adatbázis létrehozása és asszisztensek képzése; 2. és 10. hónap - azonosítja és regisztrálja a jogosult vizsgálati alanyokat az ED-beállításban, adatbázist hoz létre, adatokat ír be és szerkeszt; és 11. és 12. hónap - adatok elemzése és megállapítások értelmezése, tanulmányok elkészítése és folyóiratokba való benyújtása.

A tanulmány tervezése és a résztvevők. Kettős vak RCT-t fogunk végezni, hogy összehasonlítsuk az ibuprofén és az acetaminofen hatását az agyrázkódás utáni tünetek előfordulására, amelyeket 7-14 nappal mértek az enyhe TBI után.

Kezelési változó. A kezelési változó az ibuprofén (800 mg háromszori napon) vagy az acetaminofen (1000 mg háromszori napon) ekvipotens orális dózisa lesz. Az ibuprofen egy nem szelektív NSAID, amely mind a COX-1, mind a COX-2 izoenzimeket gátolja. A COX-2 gátlása megakadályozza, hogy az arachidonsav vazoaktív prosztaglandinokká és reaktív oxigénfajtákká alakuljon az agysejtekben. Az ibuprofén fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása elsősorban a COX-2.55,56 gátlásán keresztül működik Az acetaminofen mindkét COX izoenzim gyenge inhibitora a központi idegrendszerben, és lényegesen gyengébb gyulladáscsökkentő hatása van, mint az NSAID-oknak. Az acetaminofen nem gátolja a COX-ot a perifériás szövetekben, és peroxidok jelenlétében kevésbé hatékony.57,58 Mind az ibuprofént, mind az acetaminofent gyakran írják fel enyhe TBI-vel kapcsolatos fejfájásra az ED-ben és más alapellátásban, és kiváló biztonsági profillal rendelkeznek rövid távú használatra. Valójában mind az ibuprofént, mind az acetaminofent súlyos traumás agysérülésben szenvedő gyermekek lázcsillapító kezelésére használták. Az alanyok az első gyógyszeradagot az ED-ben kapják meg, a fennmaradó 5 adagot pedig 48 órán át járóbetegként kapják meg. Ezt az időszakot a maximális COX-2 aktivitást azonosító állatmodellek alapján választottuk ki. Mindkét gyógyszert azonos módon készítik el, hogy megakadályozzák az alanyokat abban, hogy azonosítsák a kezelési rend típusát. A kezelés kijelölését az NMH kutatópatika randomizálja, és vakítja mind a betegek, mind a vizsgálók számára. A vakítás standard módszereit olyan tabletták alkalmazásával hajtják végre, amelyek mérete, alakja, színe és íze mind az ibuprofén, mind az acetaminofen esetében azonos.

Adatgyűjtés és változók mérése. Az eredményekre és a másodlagos vizsgálati változókra vonatkozó információkat a kutatási asszisztensek szabványosított adatgyűjtési eszközök segítségével szerzik be. A fejsérülés után 7–14 nappal a nyomon követési eredményértékelés telefoninterjúkon keresztül történik. Bevált gyakorlati módszereket alkalmazunk a pontos és teljes adatgyűjtéshez, beleértve a következőket: (1) asszisztensek képzése az adatgyűjtési módszerek terén; (2) az asszisztensek elvakítása az alanyok kezelési megbízásában; és (3) találkozók tartása asszisztensekkel az adatgyűjtési folyamatok és nehézségek áttekintése céljából. Azokat az alanyokat, akiknél a követés idején tartósan enyhe TBI-tünetei vannak, a Chicagói Agyrázkódási Klinika Rehabilitációs Intézetébe utalják további kezelésre.

Kutatási hely. A Northwestern Memorial Hospital egy korszerű, kétmillió négyzetméteres, 873 ágyas felsőoktatási kórház Chicago belvárosában, amely a Northwestern University Feinberg School of Medicine-hez kapcsolódó elsődleges oktatókórház. A Northwestern Memorial Hospital Sürgősségi Osztály egy városi, akadémiai, 56 ágyas, I. szintű traumacentrum, amelynek éves beteglétszáma meghaladja a 85 000 beteget évente, vagy körülbelül 230 beteget naponta. A sürgősségi osztályon kizárólag okleveles sürgősségi orvosok dolgoznak, akik 48 rezidens és négy munkatárs ellátását is felügyelik. A sürgősségi osztály teljes betegpopulációjának jelentett demográfiai megoszlása ​​a következő: 7% spanyol; 2% ázsiai; 35% fekete; és 63% fehér.

SATISZTIKAI ELEMZÉSEK

Adatelemzési terv. Minden statisztikai elemzést az Amerikai Statisztikai Szövetség statisztikai gyakorlatra vonatkozó etikai iránymutatásai67,68 alapján fogunk elvégezni, és a következőket tartalmazzák:

1. Egyváltozós elemzések. Először egyváltozós elemzéseket fogunk végezni, hogy felmérjük a lehetséges demográfiai és klinikai különbségeket a két kezelési csoport között. ANOVA-t fogunk használni az ibuprofén és az acetaminofen-kezelés hatásainak összehasonlítására az enyhe TBI-tünetek előfordulására, a fájdalompontszámok folyamatos mérésével, valamint a fájdalom és a kognitív funkció neurális-QOL-mértékeivel.
2. Többváltozós elemzések. Log binomiális regressziós modellezést fogunk használni a lehetséges maradék zavaró tényezők kiigazításához, hogy megbecsüljük az ibuprofén és az acetaminofen hatását az enyhe TBI-tünetek előfordulására. Túlélési elemzéseket is végzünk Kaplan-Meier grafikonok és Cox-arányos veszély-regressziós modellezés segítségével, hogy megbecsüljük az ibuprofén és az acetaminofen hatásainak korrigált kockázati arányait az enyhe TBI-tünetek fő kimenetelére. Valószínűségi hányados és illeszkedési teszteket is végzünk, hogy azonosítsuk és beépítsük a regressziós modellek specifikus kovariánsait, valamint a diagnosztikai módszereket, hogy értékeljük a modell általános illeszkedését és a modell feltevések valószerűségét.
3. Speciális módszerek az ok-okozati összefüggésekre. Fejlett statisztikai módszereket fogunk alkalmazni az ok-okozati összefüggés felmérésére: (1) műszeres változók az ibuprofén és az acetaminofen hatásainak becslésére a kezelési rend lehetséges meg nem felelése esetén, tökéletes eszközként a kezelés randomizálását használva; 69,70 (2) a marginális szerkezeti modellezést. időben változó zavaró tényezőkre és köztes tényezők jelenlétében a közvetlen és közvetett hatások értékelésére.71-74

Mintaméret becslés. A mintanagyság becslése különösen nagy kihívást jelent, mivel nincsenek korábbi humán vizsgálatok, amelyek a COX-2-gátlás hatását mérnék az enyhe TBI-tünetek előfordulására. E korlátozás ellenére bináris eredményként fogjuk használni a fejfájás jelenlétét 7-14 napon belül. A mintanagyság becslése a következőkön alapul: (1) a fejfájás várható gyakorisága 40% az ibuprofén csoportban, szemben a 60% várható gyakorisággal az acetaminofen csoportban; (2) 0,05-ös szignifikanciaszinten végzett kétoldalú tesztek alkalmazása; (3) 0,80-as hatvány az ibuprofént és az acetaminofent kapó alanyok fejfájásában való valódi különbség kimutatására; és (4) az ibuprofént kapó vizsgálati alanyok egytől egyig megoszlása ​​az acetaminofénnel szemben. Ezekkel a feltételezésekkel az enyhe TBI kezelésében az ibuprofén és az acetaminofen statisztikai értékeléséhez szükséges vizsgálati alanyok becsült száma összesen 214 alany.60 A több mint 400 alany felvételére vonatkozó tervünk megfelelő mintaméretet biztosít statisztikai elemzéseink elvégzéséhez. A Northwestern Memorial Hospital Sürgősségi Osztály évente mintegy 2000 enyhe TBI-ben szenvedő fejsérült beteget lát el.