Ibuprofene rispetto al paracetamolo per il trattamento della lesione cerebrale traumatica lieve (IVAMTBI)

OBIETTIVI

L'obiettivo a lungo termine del progetto proposto è quello di sviluppare una terapia farmacologica efficace per i pazienti con trauma cranico lieve per migliorare i risultati funzionali. L'obiettivo principale è confrontare gli effetti dell'ibuprofene rispetto al paracetamolo per ridurre lo sviluppo a breve termine dei sintomi post-concussione nei pazienti con trauma cranico lieve. Condurremo uno studio clinico randomizzato in doppio cieco (RCT) con l'obiettivo specifico di misurare gli effetti comparativi di dosi equipotenti di ibuprofene rispetto a paracetamolo sull'incidenza dei sintomi di commozione cerebrale da misurare da 7 a 10 giorni dopo trauma cranico lieve in pazienti del pronto soccorso con trauma cranico chiuso isolato. L'ipotesi di studio principale del nostro progetto di ricerca è che i pazienti con trauma cranico lieve trattati con ibuprofene avranno una minore incidenza di sintomi post-concussione rispetto ai pazienti trattati con paracetamolo. L'indagine proposta è nuova perché sarà il primo RCT in assoluto a confrontare i farmaci analgesici per il trattamento specifico del trauma cranico lieve.

SFONDO

Fisiopatologia del trauma cranico lieve. Il trauma cranico deriva dalla forza meccanica esterna applicata al cranio che porta a danni cerebrali parenchimali. Questa lesione cerebrale risultante può variare da una lieve menomazione temporanea a una grave disabilità. Il trauma cranico avviene in due fasi: (1) la lesione cerebrale primaria si verifica al momento dell'applicazione della forza meccanica sul cranio e provoca lacerazioni, contusioni, ematomi e lesioni da taglio del cervello; e (2) la lesione cerebrale secondaria inizia immediatamente dopo la lesione cerebrale primaria e risulta dalla mediazione cellulare della neuroinfiammazione.15,16 La lesione principale del trauma cranico lieve è una lesione assonale diffusa da forze di taglio che di solito non viene identificata dalla scansione cerebrale TC.17-20 La lesione cerebrale secondaria attiva molteplici percorsi cellulari che sono inizialmente adattativi, ma diventano patologici con sovraespressione e persistenza.21-23 Le conseguenze biochimiche di queste risposte si sviluppano in un periodo di ore con l'accumulo di acido arachidonico dai depositi della membrana cellulare e l'induzione dell'espressione genica della cicloossigenasi-2 (COX-2) e dell'attività enzimatica.15,16 L'acido arachidonico viene quindi convertito in prostanglandine vasoattive dannose e radicali liberi dall'enzima COX-2 che porta alla morte delle cellule neuronali (Figura 1 vedi appendice). L'attività dell'enzima COX-2 neurale rimane elevata per 1-3 giorni.24 La gravità del danno neuronale è correlata alla sovraespressione di COX-2 che si traduce in un "circolo vizioso" di neuroinfiammazione quando il danno secondario propaga un'ulteriore attività di COX-2.15,16

Potenziale effetto dell'inibizione della COX-2. Se la sovraespressione di COX-2 provoca danni alle cellule neuronali dopo una lesione cerebrale, allora l'inibizione di COX-2 può fornire effetti neuroprotettivi attraverso due importanti meccanismi: (1) riducendo le dannose prostaglandine vasoattive e la sintesi di radicali liberi; e (2) smistamento dell'acido arachidonico lungo percorsi alternativi che producono eicosanoidi benefici.15 Questi meccanismi cellulari si basano sui risultati di diversi studi sugli animali negli ultimi 30 anni che suggeriscono fortemente potenziali effetti benefici dell'inibizione FANS dell'enzima COX-2 come trattamento per la neuroinfiammazione attivata da trauma cranico.25-35 Sebbene questi studi abbiano esaminato diversi kinibitori della COX-2 FANS e utilizzato diversi modelli animali di trauma cranico, hanno trovato un consenso generale sugli effetti benefici (ad esempio, ridotta sintesi di prostaglandine, ridotto edema cerebrale, miglioramento della funzione cognitiva e motoria, miglioramenti della memoria e riduzione mortalità) suggerendo che l'inibizione della COX-2 può avere effetti oltre l'analgesia nei pazienti con trauma cranico lieve. Infatti, l'inibizione della COX-2 ha dimostrato di essere benefica per i modelli animali per altri tipi di insulti cerebrali, tra cui la lesione cerebrale ischemica.36-40

Se identifichiamo un effetto benefico dell'ibuprofene per i pazienti con trauma cranico lieve confermato da studi di validazione, verranno sviluppati nuovi standard e linee guida per migliorare la gestione dell'ED di questa forma comune di lesione cerebrale. Saranno condotti studi futuri per elaborare gli effetti dell'ibuprofene e di altri FANS sia sulle complicanze a breve che a lungo termine del trauma cranico lieve e su possibili altre forme di trauma cranico. La scoperta di un effetto benefico dei FANS per il trauma cranico lieve potrebbe essere particolarmente utile per le lesioni cerebrali legate al combattimento e allo sport.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

I soggetti dello studio saranno identificati e arruolati nel pronto soccorso. Saranno seguiti solo per un periodo da 7 a 14 giorni. Il progetto proposto sarà completato nell'arco di un anno con compiti e tappe fondamentali come segue: Mese 1 - sviluppo del protocollo, creazione dello strumento di raccolta dati e del codebook, test e modifica dello strumento, creazione di un database elettronico e formazione degli assistenti; Mesi 2 e 10 - identificare e iscrivere i soggetti idonei allo studio nell'impostazione ED, creare database, inserire e modificare i dati; e Mesi 11 e 12 - analizzare i dati e interpretare i risultati, preparare e inviare documenti alle riviste.

Progettazione dello studio e partecipanti. Condurremo un RCT in doppio cieco per confrontare gli effetti dell'ibuprofene rispetto al paracetamolo sull'incidenza dei sintomi post-commozione cerebrale misurati da 7 a 14 giorni dopo un trauma cranico lieve.

Variabile di trattamento. La variabile del trattamento sarà dosi orali equipotenti di ibuprofene (800 mg TID) o paracetamolo (1000 mg TID). L'ibuprofene è un FANS non selettivo che inibisce gli isoenzimi COX-1 e COX-2. L'inibizione della COX-2 impedisce all'acido arachidonico di convertirsi in prostaglandine vasoattive e specie reattive dell'ossigeno nelle cellule cerebrali. L'attività analgesica, antipiretica e antinfiammatoria dell'ibuprofene opera principalmente attraverso l'inibizione della COX-2.55,56 L'acetaminofene è un debole inibitore di entrambi gli isoenzimi COX nel sistema nervoso centrale e ha effetti antiinfiammatori significativamente più deboli rispetto ai FANS. Il paracetamolo non inibisce la COX nei tessuti periferici ed è meno efficace in presenza di perossidi.57,58 Sia l'ibuprofene che il paracetamolo sono spesso prescritti per il mal di testa correlato a trauma cranico lieve in pronto soccorso e in altri contesti di assistenza primaria e hanno eccellenti profili di sicurezza per l'uso a breve termine. Infatti, sia l'ibuprofene che il paracetamolo sono stati usati per il trattamento antipiretico di bambini con gravi lesioni cerebrali traumatiche.59 I soggetti riceveranno la prima dose di farmaco nell'ED e riceveranno le restanti 5 dosi da assumere per 48 ore come pazienti ambulatoriali. Questo periodo di tempo è stato selezionato sulla base di modelli animali che identificano l'attività massima di COX-2. Entrambi i farmaci saranno preparati in modo identico per impedire ai soggetti di identificare il tipo di regime di trattamento. L'assegnazione del trattamento sarà randomizzata dalla farmacia di ricerca NMH e in cieco sia per i pazienti che per gli investigatori. Verranno implementati metodi standard per l'accecamento utilizzando compresse identiche per dimensioni, forma, colore e gusto sia per l'ibuprofene che per il paracetamolo.

Raccolta dati e misurazione delle variabili. Le informazioni relative all'esito e alle variabili secondarie dello studio saranno ottenute dagli assistenti di ricerca utilizzando strumenti di raccolta dati standardizzati. La valutazione dei risultati del follow-up sarà condotta attraverso interviste telefoniche da 7 a 14 giorni dopo il trauma cranico. Implementeremo metodi di best practice per una raccolta di dati accurata e completa, inclusi i seguenti: (1) formazione degli assistenti nei metodi di raccolta dei dati; (2) assistenti accecanti per l'incarico di trattamento dei soggetti; e (3) condurre riunioni con gli assistenti per rivedere i processi e le difficoltà di raccolta dei dati. I soggetti con sintomi persistenti di trauma cranico lieve al momento del follow-up verranno indirizzati al Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic per ulteriori trattamenti.

Luogo di ricerca. Il Northwestern Memorial Hospital è un ospedale universitario universitario all'avanguardia, due milioni di piedi quadrati, con 873 posti letto nel centro di Chicago, che è il principale ospedale universitario affiliato alla Northwestern University Feinberg School of Medicine. Il dipartimento di emergenza del Northwestern Memorial Hospital è un centro traumatologico di livello I urbano, accademico, con 56 posti letto, con un volume annuo di pazienti di oltre 85.000 pazienti all'anno o circa 230 pazienti al giorno. Il pronto soccorso è composto esclusivamente da medici di medicina d'urgenza certificati dal consiglio che sovrintendono anche alla cura di 48 residenti e quattro borsisti. La distribuzione demografica riportata della popolazione complessiva dei pazienti del Pronto Soccorso è la seguente: 7% ispanici; 2% asiatico; 35% nero; e il 63% bianco.

ANALISI SATATISTICHE

Piano di analisi dei dati. Condurremo tutte le analisi statistiche basate sulle linee guida etiche per la pratica statistica dell'American Statistical Association67,68 e includeremo quanto segue:

1. Analisi univariate. Condurremo prima analisi univariate per valutare le potenziali differenze demografiche e cliniche tra i due gruppi di trattamento. Useremo anche ANOVA per confrontare gli effetti del trattamento con ibuprofene rispetto al trattamento con paracetamolo sull'incidenza di sintomi lievi di trauma cranico utilizzando misure continue dei punteggi del dolore e misure di Neural-QOL del dolore e della funzione cognitiva.
2. Analisi multivariate. Useremo il modello di regressione binomiale logaritmica per aggiustare il potenziale confondimento residuo per stimare gli effetti dell'ibuprofene rispetto al paracetamolo sull'incidenza dei sintomi lievi di trauma cranico. Condurremo anche analisi di sopravvivenza utilizzando i grafici di Kaplan-Meier e il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox per stimare i rapporti di rischio aggiustati per gli effetti dell'ibuprofene rispetto al paracetamolo sui principali esiti dei sintomi di trauma cranico lieve. Condurremo anche rapporti di verosimiglianza e test di bontà di adattamento per identificare e includere covariate specifiche per i modelli di regressione e metodi diagnostici per valutare l'adattamento generale del modello e la plausibilità delle ipotesi del modello.
3. Metodi avanzati per l'inferenza causale. Useremo metodi statistici avanzati per consentire la valutazione del nesso di causalità: (1) variabili strumentali per stimare gli effetti dell'ibuprofene rispetto al paracetamolo con potenziale non conformità del regime di trattamento utilizzando la randomizzazione del trattamento come strumento perfetto;69,70 (2) modellazione strutturale marginale per tenere conto per i fattori confondenti variabili nel tempo e per valutare gli effetti diretti rispetto a quelli indiretti in presenza di fattori intermedi.71-74

Stima della dimensione del campione. La stima della dimensione del campione è particolarmente impegnativa perché non ci sono studi precedenti sull'uomo che misurino l'effetto dell'inibizione della COX-2 sull'incidenza di lievi sintomi di trauma cranico. Nonostante questa limitazione, useremo la presenza di mal di testa da 7 a 14 giorni come risultato binario. La stima della dimensione del campione si basa su quanto segue: (1) 40% di frequenza prevista di mal di testa nel gruppo ibuprofene rispetto al 60% di frequenza prevista nel gruppo paracetamolo; (2) l'uso di test bilaterali eseguiti a un livello di significatività di 0,05; (3) una potenza di 0,80 per rilevare una vera differenza nel dolore alla cefalea tra i soggetti trattati con ibuprofene rispetto al paracetamolo; e (4) distribuzione uno a uno dei soggetti dello studio che hanno ricevuto ibuprofene rispetto al paracetamolo. Con questi presupposti, il numero stimato di soggetti dello studio necessari per valutare statisticamente l'ibuprofene rispetto al paracetamolo per il trattamento del trauma cranico lieve è un totale di 214 soggetti.60 Il nostro piano di arruolare oltre 400 soggetti fornirà un campione di dimensioni adeguate per condurre le nostre analisi statistiche. Il dipartimento di emergenza del Northwestern Memorial Hospital fornisce assistenza a circa 2.000 pazienti con trauma cranico lieve ogni anno.