Kombinerer PD-1-blokade, CD137-agonisme og adoptiv celleterapi for metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Skal have inoperabel kutan eller slimhindemetastatisk stadium III/IV melanom, og er efter den institutionelle principal investigator (PI) vurdering en acceptabel kandidat til adoptiv celleterapi (ACT) med høj dosis IL-2.
• Skal have forventet resterende målbar sygdom efter resektion af mållæsion(er) for TIL-vækst.
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet for metastatisk melanom, kan inkluderes (f.eks. vil tidligere behandling med Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF)-hæmmere og/eller ipilimumab blive tilladt), forudsat at de har haft en tre ugers "udvaskning" før underskrivelse af samtykke og ikke er blevet behandlet med et programmeret død-1 (PD-1) blokerende antistof.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for syv dage efter screening og inden for 24 timer før starten af ​​hver nivolumab-dosis.
• Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion.
• Patienter skal have en positiv screening af Epstein Barr Virus (EBV) antistoftiter på screeningstesten, da dette er påkrævet for at beskytte mod EBV-infektion under lymfodepletion.
• Patienter med antibiotikaallergi i sig selv er ikke udelukket; Selvom produktionen af ​​TIL til adoptiv overførsel inkluderer antibiotika, vil omfattende vask efter høst minimere systemisk eksponering for antibiotika.
• Ved screening kan patienter med ≤ 3 ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) inkluderes, forudsat at ingen af ​​de ubehandlede læsioner er > 1 cm i den største dimension, og der ikke er peritumoralt ødem til stede på hjernebilleddannelse (MRI eller CT ved MR er kontraindiceret), og hvis patienter med CNS-metastaser ikke tager prednison >10 mg eller tilsvarende dagligt.
• Ved screening kan patienter med ≤ 3 CNS-metastaser og hver ≤ 1 cm størrelse, der blev behandlet med enten kirurgisk resektion og/eller strålebehandling, inkluderes. Patienter kan inkluderes, hvis den største læsion er ≤ 1 cm, og der ikke er tegn på fremadskridende CNS-sygdom ved billeddannelse af hjernen mindst 30 dage efter endelig behandling, og hvis patienterne med CNS-metastaser ikke tager prednison >10 mg eller tilsvarende dagligt .
• Ved screening kan patienter med > 1 cm eller > 3 i antal behandlede CNS-metastaser inkluderes, hvis der ikke er tegn på fremadskridende CNS-sygdom på hjernebilleddannelse mindst 90 dage efter behandling med kirurgi og/eller strålebehandling, og hvis patienter med CNS-metastaser tager ikke prednison >10 mg eller tilsvarende dagligt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøse antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller anden større medicinsk sygdom i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, som efter PI eller behandlende co-investigator ikke er acceptabel risiko for ACT, er udelukket.
• Patienter, som tidligere har modtaget immunterapi, hvis bivirkninger har resulteret i et behov for immunsuppressiv medicin (>10 mg prednison dagligt eller tilsvarende dagligt steroid dagligt, eller infliximab, cyclosporin eller tilsvarende immunsuppressiv medicin), eller som har andre autoimmune tilstande, der kræver immunsuppressiv medicin som f. ovenfor på screeningstidspunktet er udelukket.
• Patienter, der tester positive for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerneantistof, hepatitis C antistof, humant T-lymfotropisk virus (HTLV) I eller II antistof, eller som begge er hurtig plasma reagin (RPR) og fluorescerende treponemal antistof (FTA) positive er udelukket.
• Patienter, der er gravide eller ammende, er udelukket.
• Patienter med en betydelig psykiatrisk sygdom, som efter den primære investigator eller dennes udpegede vurdering ville forhindre tilstrækkeligt informeret samtykke eller gøre immunterapi usikker, vil blive udelukket.
• Patienter med > 3 ubehandlede CNS-metastaser eller tegn på peritumoralt ødem vil blive udelukket, eller patienter med CNS-metastaser af enhver status, som tager prednison >10 mg eller tilsvarende steroid dagligt, vil blive ekskluderet.
• Patienter med ≤ 3 ubehandlede CNS-metastaser, men med mindst én læsion >1 cm eller peritumoralt ødem vil blive udelukket, eller patienter med CNS-metastaser af enhver status, som tager prednison >10 mg eller tilsvarende steroid dagligt, vil blive ekskluderet.
• Patienter med anden invasiv malignitet end melanom på indskrivningstidspunktet og inden for 2 år efter screening er udelukket, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet (dvs. med kurativ hensigt) basal- eller planocellulært karcinom, in situ karcinom i livmoderhalsen, in situ duktalt adenokarcinom af brystet, in situ prostatacancer eller blærekræft i begrænset stadie eller andre andre kræftformer, som patienten har været sygdomsfri fra i mindst 2 år.
• Patienter med behandlede CNS-metastaser > 1 cm eller > 3 i antal vil blive udelukket, hvis der er tegn på progressiv CNS-sygdom på hjernebilleddannelse mindst 90 dage efter behandling med kirurgi og/eller strålebehandling, eller patienter med CNS-metastaser af en hvilken som helst status, som tager prednison >10 mg eller tilsvarende vil blive udelukket.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fertile alder, som ikke accepterer at bruge to FDA-accepterede præventionsformer under samleje med kvinder i den fertile alder fra starten af ​​PD-1 antistofbehandling og op til mindst 31 uger fra den sidste dosis nivolumab er udelukket.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke accepterer at bruge 2 FDA-præventionsformer i henhold til undersøgelsens retningslinjer
• Forudgående systemisk terapi med et PD-1-blokerende antistof
• Patienter, der er over 50 år, eller som har en historie med koronararteriesygdom, skal gennemgå en hjertestresstest inden for 6 måneder efter screening og vil blive udelukket, hvis der er tegn på reversibel iskæmi.
• Patienter, der har en betydelig historie med lungesygdom, der nødvendiggør brug af supplerende ilt, er forbundet med dyspnø ved at gå en blok eller mindre, eller kræver inhalatorbehandling mere end én gang om ugen, skal gennemgå lungefunktionstest inden for 6 måneder efter screening og vil blive udelukket, hvis forceret ekspiratorisk volumen 1 (FEV1), forceret vital kapacitet (FVC) eller diffusionslungekapacitet for kulilte (DLCO) er mindre end 65 % af forventet.