Kombinace PD-1 blokády, CD137 agonismu a adoptivní buněčné terapie pro metastatický melanom

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít neresekabilní kožní nebo slizniční metastatický melanom stadia III/IV a podle názoru hlavního výzkumníka (PI) je přijatelným kandidátem pro adoptivní buněčnou terapii (ACT) s vysokou dávkou IL-2.
• Musí mít předpokládané reziduální měřitelné onemocnění po resekci cílové léze (lézí) pro růst TIL.
• Mohou být zahrnuti pacienti, kteří byli dříve léčeni pro metastatický melanom (např. bude povolena předchozí léčba inhibitory Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF) a/nebo ipilimumabem), za předpokladu, že před podpisem souhlasu prošli třítýdenním „vymytím“ a nebyli léčeni blokující protilátkou programované smrti-1 (PD-1).
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do sedmi dnů od screeningu a do 24 hodin před zahájením každé dávky nivolumabu.
• Přiměřená funkce ledvin, jater a hematologie.
• Pacienti musí mít při screeningovém testu pozitivní titr protilátek proti viru Epstein-Barrové (EBV), protože to je nutné k ochraně před infekcí EBV během lymfodeplece.
• Pacienti s alergií na antibiotika per se nejsou vyloučeni; ačkoli produkce TIL pro adoptivní přenos zahrnuje antibiotika, rozsáhlé promývání po sklizni minimalizuje systémovou expozici antibiotikům.
• Při screeningu mohou být zahrnuti pacienti s ≤ 3 neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) za předpokladu, že žádná z neléčených lézí není větší než 1 cm v největším rozměru a při zobrazení mozku (MRI nebo CT, pokud MRI) není přítomen žádný peritumorální edém je kontraindikován) a pokud pacienti s metastázami do CNS neužívají prednison > 10 mg nebo ekvivalent denně.
• Při screeningu mohou být zahrnuti pacienti s ≤ 3 metastázami do CNS a každou velikostí ≤ 1 cm, kteří byli léčeni buď chirurgickou resekcí a/nebo radiační terapií. Pacienti mohou být zařazeni, pokud je největší léze ≤ 1 cm a na zobrazení mozku nejsou žádné známky progresivního onemocnění CNS alespoň 30 dnů po definitivní léčbě a pokud pacienti s metastázami CNS neužívají prednison > 10 mg nebo ekvivalent denně .
• Při screeningu mohou být zahrnuti pacienti s > 1 cm nebo > 3 v počtu léčených metastáz do CNS, pokud na zobrazení mozku nejsou známky progresivního onemocnění CNS alespoň 90 dní po léčbě chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií a pokud pacienti s Metastázy do CNS neužívají prednison > 10 mg nebo ekvivalent denně.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivní systémovou infekcí vyžadující intravenózní antibiotika, poruchami koagulace nebo jiným závažným onemocněním kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, které podle názoru PI nebo ošetřujícího spoluřešitele nepředstavují přijatelné riziko pro ACT, jsou vyloučeni.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí imunoterapii, jejíž vedlejší účinky vedly k nutnosti imunosupresivních léků (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentního denního steroidu denně, nebo infliximab, cyklosporin nebo ekvivalentní imunosupresivní léky) nebo kteří mají jiné autoimunitní stavy, které vyžadují imunosupresivní léky jako výše v době screeningu jsou vyloučeny.
• Pacienti s pozitivním testem na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti hepatitidě C, protilátku proti lidskému T-lymfotropnímu viru (HTLV) I nebo II nebo jsou oba pacienti s rychlou reaginací plazmy (RPR) a fluorescenční pozitivní na treponemální protilátky (FTA) jsou vyloučeny.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, jsou vyloučeny.
• Pacienti s významným psychiatrickým onemocněním, kteří by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo jím pověřené osoby bránili adekvátnímu informovanému souhlasu nebo činili imunoterapii nebezpečnou, budou vyloučeni.
• Pacienti s > 3 neléčenými metastázami do CNS nebo prokázaným peritumorálním edémem budou vyloučeni nebo pacienti s metastázami do CNS jakéhokoli stavu, kteří denně užívají prednison > 10 mg nebo ekvivalentní steroid, budou vyloučeni.
• Pacienti s ≤ 3 neléčenými metastázami do CNS, ale s alespoň jednou lézí >1 cm nebo peritumorálním edémem, budou vyloučeni nebo budou vyloučeni pacienti s metastázami do CNS jakéhokoli stavu, kteří denně užívají prednison >10 mg nebo ekvivalentní steroid.
• Pacienti s invazivní malignitou jinou než melanom v době zařazení a do 2 let od screeningu jsou vyloučeni, s výjimkou: adekvátně léčeného (tj. s kurativním záměrem) bazaliomu nebo dlaždicobuněčného karcinomu, in situ karcinomu děložního čípku, in situ duktálního adenokarcinomu rakovinu prsu, in situ rakovinu prostaty nebo omezenou fázi rakoviny močového měchýře nebo jinou jinou rakovinu, u které je pacient bez onemocnění po dobu alespoň 2 let.
• Pacienti s léčenými metastázami do CNS o velikosti > 1 cm nebo > 3 v počtu budou vyloučeni, pokud je na zobrazení mozku prokázáno progresivní onemocnění CNS alespoň 90 dnů po léčbě chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, nebo pacienti s metastázami v CNS jakéhokoli stavu, kteří užíváte prednison >10 mg nebo ekvivalent, bude vyloučen.
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním dvou forem antikoncepce akceptovaných FDA během pohlavního styku se ženami ve fertilním věku od zahájení léčby protilátkami PD-1 a po dobu nejméně 31 týdnů od posledního dávky nivolumabu jsou vyloučeny.
• Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním 2 forem antikoncepce FDA podle pokynů studie
• Předchozí systémová léčba protilátkou blokující PD-1
• Pacienti, kteří jsou starší 50 let nebo kteří mají v anamnéze onemocnění koronárních tepen, budou muset podstoupit zátěžové vyšetření srdce do 6 měsíců od screeningu a budou vyloučeni, pokud existuje důkaz o reverzibilní ischemii.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze významnou plicní chorobu, která vyžaduje použití doplňkového kyslíku, jsou spojeni s dušností při chůzi jeden blok nebo méně nebo vyžadují inhalační léčbu více než jednou týdně, budou muset podstoupit vyšetření plicních funkcí do 6 měsíců od screeningu a bude vyloučena, pokud je objem usilovného výdechu 1 (FEV1), usilovná vitální kapacita (FVC) nebo difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) nižší než 65 % předpokládané hodnoty.