Combinazione del blocco PD-1, dell'agonismo CD137 e della terapia cellulare adottiva per il melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

• Deve avere un melanoma in stadio III/IV metastatico cutaneo o mucoso non resecabile e, secondo l'opinione del ricercatore principale istituzionale (PI), è un candidato accettabile per la terapia cellulare adottiva (ACT) con IL-2 ad alte dosi.
• Deve aver previsto una malattia misurabile residua dopo la resezione della/e lesione/i bersaglio per la crescita del TIL.
• Possono essere inclusi pazienti che sono stati precedentemente trattati per melanoma metastatico (ad es. sarà consentito un precedente trattamento con inibitori del fibrosarcoma rapidamente accelerato (BRAF) e/o ipilimumab), a condizione che abbiano avuto un "washout" di tre settimane prima della firma del consenso e non sono stati trattati con un anticorpo bloccante la morte programmata-1 (PD-1).
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro sette giorni dallo screening ed entro 24 ore prima dell'inizio di ciascuna dose di nivolumab.
• Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica.
• I pazienti devono avere un titolo anticorpale positivo allo screening del virus di Epstein Barr (EBV) al test di screening poiché ciò è necessario per proteggere dall'infezione da EBV durante il periodo di linfodeplezione.
• I pazienti con allergie agli antibiotici di per sé non sono esclusi; sebbene la produzione di TIL per il trasferimento adottivo includa antibiotici, un lavaggio esteso dopo il raccolto ridurrà al minimo l'esposizione sistemica agli antibiotici.
• Allo screening, i pazienti con ≤ 3 metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate possono essere inclusi a condizione che nessuna delle lesioni non trattate abbia una dimensione massima > 1 cm e non vi sia edema peritumorale presente all'imaging cerebrale (MRI o TC se MRI è controindicato) e se i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale non assumono prednisone > 10 mg o equivalente al giorno.
• Allo screening, possono essere inclusi i pazienti con ≤ 3 metastasi al SNC e ciascuna dimensione ≤ 1 cm che sono stati trattati con resezione chirurgica e/o radioterapia. I pazienti possono essere inclusi se la lesione più grande è ≤ 1 cm e non vi è evidenza di malattia progressiva del SNC all'imaging cerebrale almeno 30 giorni dopo il trattamento definitivo e se i pazienti con metastasi del SNC non stanno assumendo prednisone > 10 mg o equivalente al giorno .
• Allo screening, i pazienti con > 1 cm o > 3 in numero di metastasi del SNC trattate possono essere inclusi se non vi è evidenza di malattia progressiva del SNC all'imaging cerebrale almeno 90 giorni dopo il trattamento con chirurgia e/o radioterapia, e se i pazienti con Le metastasi del SNC non assumono prednisone > 10 mg o equivalente al giorno.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, che secondo l'opinione del PI o del co-ricercatore curante non rappresentano un rischio accettabile per ACT.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia i cui effetti collaterali hanno comportato la necessità di farmaci immunosoppressori (> 10 mg di prednisone al giorno o steroidi giornalieri equivalenti al giorno, o infliximab, ciclosporina o farmaci immunosoppressori equivalenti) o che hanno altre condizioni autoimmuni che richiedono farmaci immunosoppressivi come sopra al momento dello screening sono esclusi.
• Pazienti che risultano positivi al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo core dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C, l'anticorpo I o II del virus T-linfotropico umano (HTLV) o sono entrambi reattivi al plasma rapido (RPR) e fluorescenti anticorpo treponemico (FTA) positivi sono esclusi.
• Sono escluse le pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Saranno esclusi i pazienti con una malattia psichiatrica significativa, che secondo l'opinione del ricercatore principale o del suo designato, impedirebbe un adeguato consenso informato o renderebbe pericolosa l'immunoterapia.
• Saranno esclusi i pazienti con > 3 metastasi del SNC non trattate o evidenza di edema peritumorale, oppure saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC di qualsiasi stato che stanno assumendo prednisone > 10 mg o steroidi equivalenti al giorno.
• Saranno esclusi i pazienti con ≤ 3 metastasi del SNC non trattate ma con almeno una lesione > 1 cm o edema peritumorale, oppure i pazienti con metastasi del SNC di qualsiasi stato che assumono prednisone > 10 mg o steroidi equivalenti al giorno.
• Sono esclusi i pazienti con tumore maligno invasivo diverso dal melanoma al momento dell'arruolamento ed entro 2 anni dallo screening, ad eccezione di: carcinoma a cellule basali o squamose trattato adeguatamente (cioè con intento curativo), carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma duttale in situ del al seno, carcinoma prostatico in situ o carcinoma della vescica in stadio limitato o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da almeno 2 anni.
• I pazienti con metastasi del SNC trattate > 1 cm o > 3 di numero saranno esclusi se vi è evidenza di malattia del SNC progressiva all'imaging cerebrale almeno 90 giorni dopo il trattamento con chirurgia e/o radioterapia, o pazienti con metastasi del SNC di qualsiasi stato che sta assumendo prednisone > 10 mg o equivalente sarà escluso.
• Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile che non accettano di utilizzare due forme di contraccezione accettate dalla FDA durante i rapporti sessuali con donne in età fertile dall'inizio della terapia con anticorpi PD-1 e fino ad almeno 31 settimane dall'ultima dose di nivolumab sono escluse.
• Donne in età fertile che non accettano di utilizzare 2 forme di contraccezione FDA secondo le linee guida dello studio
• Precedente terapia sistemica con un anticorpo bloccante PD-1
• I pazienti di età superiore ai 50 anni o con una storia di malattia coronarica dovranno sottoporsi a test di stress cardiaco entro 6 mesi dallo screening e saranno esclusi se vi è evidenza di ischemia reversibile.
• I pazienti che hanno una storia significativa di malattia polmonare che richiede l'uso di ossigeno supplementare, è associata a dispnea nel camminare per un isolato o meno o richiede terapia inalatoria più di una volta alla settimana, dovranno sottoporsi a test di funzionalità polmonare entro 6 mesi dallo screening e saranno esclusi se il volume espiratorio forzato 1 (FEV1), la capacità vitale forzata (FVC) o la capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) è inferiore al 65% del previsto.