Hespecta-vaccination i HPV+-tumorer eller ondartede læsioner

Humant papillomavirus (HPV) har vist sig at være forbundet med flere typer præmaligne læsioner og cancer. HPV16 er den langt mest almindelige HPV-type, der påvises i disse tumorer og præmaligne læsioner. HPV16 koder for de to tumorspecifikke onkoproteiner E6 og E7. Hos de fleste mennesker fjernes virussen. Hos nogle individer resulterer infektion imidlertid i en ukontrolleret vedvarende HPV16-infektion, som på grund af ekspression af de virale onkoproteiner E6 og E7 kan føre til dannelsen af ​​maligniteter. Desuden opretholder disse oncoproteiner den maligne tilstand af de transformerede celler. Den virusspecifikke interferon-y (IFNγ)-producerende klynge af differentiering 4 (CD4+) hjælper-T-celler (Th1-celler) og klynge af differentiering 8 (CD8+) cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) er i stand til at genkende peptider, der er behandlet fra de stærkt immunogent E6 og spiller en kritisk rolle i eliminering og/eller kontrol af virussen. Undersøgelser af patienter med HPV-associerede tumorer viste, at de spontane HPV-specifikke T-celle-responser er svage og ikke i tilstrækkelig grad kan kontrollere tumorudvækst. Eksisterende specifikke T-celleresponser mod E6 og E7 hos patienter med HPV-relaterede tumorer er forbundet med et bedre resultat efter behandling. Da de HPV16-transformerede tumorceller konstitutivt udtrykker de to HPV16-kodede E6- og E7-oncoproteiner, anses disse virale antigener for at være fremragende mål for immunoterapeutiske vaccinestrategier, der sigter mod at forstærke det tumorspecifikke T-cellerespons. Tidligere vaccinationsundersøgelser viste, at brugen af ​​vores første generation af HPV16 syntetiske lange peptider vaccine (HPV16-SLP) var sikker og yderst immunogen hos patienter med HPV-inducerede ano-genitale læsioner. Vaccination af patienter med livmoderhalskræft (CxCa) resulterede også i induktion af HPV16-specifikke T-celle-responser, men arten og styrken af ​​de inducerede T-celle-responser var ikke tilstrækkelig til regression af disse tumorer. Specifikt blev det konkluderet, at polariseringen af ​​T-celleresponsen på Th1 (IFNy-respons) ikke var optimal, og en meget stærkere CD8+ T-cellerespons var påkrævet for klinisk effektivitet. Disse resultater initierede udviklingen af ​​nye HPV16-vaccinationsstrategier, der er i stand til at polarisere det inducerede Th1-respons og opnå stærk CD8+ T-celle cytotoksicitet. En af disse udviklinger består i at konjugere to af HPV16 E6 SLP til Amplivant®, en syntetisk Toll-like receptor (TLR) 2 ligand. Disse to peptider dækker de mest immundominante regioner af det overlappende HPV16-SLP-sæt og indeholder både Th- og CTL-epitoper. Peptidkonjugeret Amplivant® er blevet udvalgt, fordi det er anerkendt for dets evne til kraftigt at forbedre antigenpræsentationen af ​​dendritiske celler (DC'er), forbedre T-celle-priming og forårsage overlegen induktion af effektive anti-tumor CTL-responser i musetumormodeller sammenlignet med en blanding af fri TLR-ligand og peptid. I prækliniske murine undersøgelser viste Amplivant®-konjugeret SLP 10 til 100 gange højere bioaktivitet sammenlignet med ukonjugeret SLP, hvad angår inducerede immunresponser. Derudover kunne mængden og kvaliteten af ​​humane T-celle-responser, og især den HPV16-specifikke CD8+ T-celle-respons, hos cancerpatienter forbedres markant ved ex vivo-stimulering med Amplivant®-konjugerede SLP'er.