Vaccinazione Hespecta nei tumori HPV+ o nelle lesioni maligne

È stato scoperto che il papillomavirus umano (HPV) è associato a diversi tipi di lesioni precancerose e cancro. L'HPV16 è il tipo di HPV di gran lunga più comune rilevato in questi tumori e lesioni precancerose. HPV16 codifica per le due oncoproteine ​​tumore-specifiche E6 ed E7. Nella maggior parte degli esseri umani il virus viene eliminato. Tuttavia, in alcuni individui, l'infezione provoca un'infezione HPV16 persistente e incontrollata che, a causa dell'espressione delle oncoproteine ​​virali E6 ed E7, può portare alla formazione di tumori maligni. Inoltre, queste oncoproteine ​​mantengono lo stato maligno delle cellule trasformate. Il cluster di cellule T helper (cellule Th1) di differenziazione 4 (CD4+) che producono interferone-γ (IFNγ) specifico per il virus e il cluster di linfociti T citotossici (CTL) di differenziazione 8 (CD8+) sono in grado di riconoscere i peptidi processati dall'alto immunogenico E6 e svolgono un ruolo critico nell'eliminazione e/o nel controllo del virus. Studi su pazienti con tumori associati all'HPV hanno dimostrato che le risposte spontanee delle cellule T specifiche dell'HPV sono deboli e non riescono a controllare sufficientemente la crescita tumorale. Le risposte specifiche preesistenti delle cellule T contro E6 ed E7 in pazienti con tumori correlati all'HPV sono associate a risultati migliori dopo il trattamento. Poiché le cellule tumorali trasformate da HPV16 esprimono costitutivamente le due oncoproteine ​​E6 ed E7 codificate da HPV16, questi antigeni virali sono considerati ottimi bersagli per strategie vaccinali immunoterapeutiche volte a rafforzare la risposta delle cellule T tumore-specifiche. Precedenti studi di vaccinazione hanno mostrato che l'uso del nostro vaccino sintetico a peptidi lunghi HPV16 di prima generazione (HPV16-SLP) era sicuro e altamente immunogenico nei pazienti con lesioni ano-genitali indotte da HPV. Anche la vaccinazione di pazienti con cancro cervicale (CxCa) ha portato all'induzione di risposte delle cellule T specifiche per HPV16, ma la natura e la forza delle risposte delle cellule T indotte non erano sufficienti per la regressione di questi tumori. Nello specifico, si è concluso che la polarizzazione della risposta delle cellule T a Th1 (risposta IFNγ) non era ottimale e che per l'efficacia clinica era necessaria una risposta delle cellule T CD8+ molto più forte. Questi risultati hanno avviato lo sviluppo di nuove strategie di vaccinazione contro l'HPV16 in grado di polarizzare la risposta Th1 indotta e ottenere una forte citotossicità delle cellule T CD8+. Uno di questi sviluppi consiste nel coniugare due SLP HPV16 E6 ad Amplivant® un ligando sintetico del recettore Toll-like (TLR) 2. Questi due peptidi coprono le regioni più immunodominanti del set HPV16-SLP sovrapposto e contengono epitopi Th e CTL. Amplivant® coniugato con peptidi è stato selezionato perché è riconosciuto per la sua capacità di migliorare fortemente la presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche (DC), migliorare l'innesco delle cellule T e causare un'induzione superiore di risposte CTL antitumorali efficaci nei modelli tumorali murini, rispetto a un miscela di ligando TLR libero e peptide. Negli studi preclinici sui topi, la SLP coniugata con Amplivant® ha mostrato una bioattività da 10 a 100 volte superiore rispetto alla SLP non coniugata, in termini di risposte immunitarie indotte. Inoltre, la quantità e la qualità delle risposte delle cellule T umane, e in particolare la risposta delle cellule T CD8+ specifiche per l'HPV16, nei pazienti oncologici potrebbe essere notevolmente migliorata dalla stimolazione ex vivo con SLP coniugati con Amplivant®.