- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT02821494
Hespecta-vaccination i HPV+-tumorer eller ondartede læsioner
17. februar 2021 opdateret af: HansGelderblom, Leiden University
Fase I-undersøgelse: for at bestemme den biologiske aktivitet af to HPV16 E6-specifikke peptider koblet til Amplivant®, en toll-lignende receptorligand hos patienter behandlet for HPV16-positive tumorer eller præmaligne læsioner
Et fase I-studie for at etablere den højeste sikre dosis, der inducerer HPV16 E6-specifikke T-celle-responser, ved hjælp af det meget lovende nye terapeutiske vaccinekoncept ved navn: Hespecta (HPV E Six Peptide Conjugated To Amplivant®) til at inducere HPV16 E6-specifik T- celleresponser.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Humant papillomavirus (HPV) har vist sig at være forbundet med flere typer præmaligne læsioner og cancer.
HPV16 er den langt mest almindelige HPV-type, der påvises i disse tumorer og præmaligne læsioner.
HPV16 koder for de to tumorspecifikke onkoproteiner E6 og E7.
Hos de fleste mennesker fjernes virussen.
Hos nogle individer resulterer infektion imidlertid i en ukontrolleret vedvarende HPV16-infektion, som på grund af ekspression af de virale onkoproteiner E6 og E7 kan føre til dannelsen af maligniteter.
Desuden opretholder disse oncoproteiner den maligne tilstand af de transformerede celler.
Den virusspecifikke interferon-y (IFNγ)-producerende klynge af differentiering 4 (CD4+) hjælper-T-celler (Th1-celler) og klynge af differentiering 8 (CD8+) cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) er i stand til at genkende peptider, der er behandlet fra de stærkt immunogent E6 og spiller en kritisk rolle i eliminering og/eller kontrol af virussen.
Undersøgelser af patienter med HPV-associerede tumorer viste, at de spontane HPV-specifikke T-celle-responser er svage og ikke i tilstrækkelig grad kan kontrollere tumorudvækst.
Eksisterende specifikke T-celleresponser mod E6 og E7 hos patienter med HPV-relaterede tumorer er forbundet med et bedre resultat efter behandling.
Da de HPV16-transformerede tumorceller konstitutivt udtrykker de to HPV16-kodede E6- og E7-oncoproteiner, anses disse virale antigener for at være fremragende mål for immunoterapeutiske vaccinestrategier, der sigter mod at forstærke det tumorspecifikke T-cellerespons.
Tidligere vaccinationsundersøgelser viste, at brugen af vores første generation af HPV16 syntetiske lange peptider vaccine (HPV16-SLP) var sikker og yderst immunogen hos patienter med HPV-inducerede ano-genitale læsioner.
Vaccination af patienter med livmoderhalskræft (CxCa) resulterede også i induktion af HPV16-specifikke T-celle-responser, men arten og styrken af de inducerede T-celle-responser var ikke tilstrækkelig til regression af disse tumorer.
Specifikt blev det konkluderet, at polariseringen af T-celleresponsen på Th1 (IFNy-respons) ikke var optimal, og en meget stærkere CD8+ T-cellerespons var påkrævet for klinisk effektivitet.
Disse resultater initierede udviklingen af nye HPV16-vaccinationsstrategier, der er i stand til at polarisere det inducerede Th1-respons og opnå stærk CD8+ T-celle cytotoksicitet.
En af disse udviklinger består i at konjugere to af HPV16 E6 SLP til Amplivant®, en syntetisk Toll-like receptor (TLR) 2 ligand.
Disse to peptider dækker de mest immundominante regioner af det overlappende HPV16-SLP-sæt og indeholder både Th- og CTL-epitoper.
Peptidkonjugeret Amplivant® er blevet udvalgt, fordi det er anerkendt for dets evne til kraftigt at forbedre antigenpræsentationen af dendritiske celler (DC'er), forbedre T-celle-priming og forårsage overlegen induktion af effektive anti-tumor CTL-responser i musetumormodeller sammenlignet med en blanding af fri TLR-ligand og peptid.
I prækliniske murine undersøgelser viste Amplivant®-konjugeret SLP 10 til 100 gange højere bioaktivitet sammenlignet med ukonjugeret SLP, hvad angår inducerede immunresponser.
Derudover kunne mængden og kvaliteten af humane T-celle-responser, og især den HPV16-specifikke CD8+ T-celle-respons, hos cancerpatienter forbedres markant ved ex vivo-stimulering med Amplivant®-konjugerede SLP'er.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
25
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Leiden, Holland, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Histologisk dokumenteret tegn på HPV16 positiv (præ)malign læsion efter standardbehandling
- Patient med en tumor bør ikke have tegn på resterende sygdom baseret på fysisk undersøgelse ved afslutningen af kurativ hensigtsbehandling
- Mindst fire uger og mindre end tolv uger efter sidste antitumorbehandling
- Villig og i stand til at overholde protokollen og give informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og regulatoriske retningslinjer
- Patienter skal være 18 år eller ældre.
- Patienter i den fødedygtige alder bør teste negativt ved hjælp af en serumgraviditetstest og acceptere at anvende effektiv prævention under hele undersøgelsens behandlings- og opfølgningsperiode (op til 2 måneder efter sidste vaccination)
- Patienter skal have et godt generelt helbred og være ambulerende med en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
Ekskluderingskriterier:
- Stråleterapi, kemoterapi eller anden potentielt immunsuppressiv terapi administreret inden for 4 uger før tilmeldingsbesøget
- Anamnese med en autoimmun sygdom eller anden systemisk interkurrent sygdom, der kan påvirke immunkompetencen hos patienten eller patienter, der modtager immunsuppressiv terapi, undtagen til topisk applikation
- Anamnese med en anden malignitet undtagen kurativt behandlede lavstadietumorer med en histologi, der kan differentieres fra den aktuelle tumor eller præmaligne læsion
- Modtagelse af et andet forsøgsprodukt inden for de foregående 4 uger eller på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsesperioden.
- Modtagelse af tidligere HPV-styret immunterapi
Hæmatologi og biokemi:
- Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 109/L, eller blodpladetal < 100 x 109/L eller hæmoglobin < 6 mmol/L.
- Serum (total) bilirubin > 2 x øvre normalgrænse (ULN);
- Aspartat Aminotransferase (ASAT) eller Alanine Aminotransferase (ALAT) > 2,5 x ULN;
- Alkaliske fosfataseniveauer > 2,5 x ULN;
- Serumkreatinin > ULN eller beregnet clearance </= 40 ml/min/1,73 m2 for patienter med serumkreatininniveauer over den institutionelle normalværdi
- Humant immundefektvirus (HIV), kronisk hepatitis B- eller C-infektion.
- Enhver betingelse, som efter investigatorens mening kunne forstyrre gennemførelsen af undersøgelsen
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Hespecta
Fire dosisgrupper af Hespecta
|
En dosiseskalering af Amplivant®-konjugeret peptid
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Biologisk aktivitet af Hespecta
Tidsramme: 26 uger
|
Blodprøver vil blive udtaget og brugt i en række komplementære immunologiske assays for at vurdere Hespectas biologiske aktivitet.
Vaccine-induceret immunitet i de forskellige assays er defineret, hvis responset efter vaccination er mindst 3 gange højere end før-vaccinationsresponset.
|
26 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Bivirkninger (AE) i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
Tidsramme: 26 uger
|
Sikkerhed
|
26 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: H. Gelderblom, Prof.dr., Leiden University Center
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. marts 2015
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. marts 2020
Studieafslutning (Faktiske)
1. marts 2020
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
2. juni 2016
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
30. juni 2016
Først opslået (Skøn)
1. juli 2016
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
21. februar 2021
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
17. februar 2021
Sidst verificeret
1. februar 2021
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- HPV16HH01
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .