Centrale og perifere nervesystemændringer som markører for sygdomsprogression ved multipel sklerose

BAGGRUND Multipel sklerose (MS) er en autoimmun, inflammatorisk demyeliniserende sygdom rettet mod myeliniserede axoner i centralnervesystemet (CNS). Det er den mest almindelige ikke-traumatiske årsag til handicap hos unge. De fleste MS-patienter diagnosticeres mellem 20 og 40 år. Danmark har en prævalens på cirka 155 MS-patienter per 100.000 indbyggere, hvilket er blandt de højeste i verden. Ætiologien af ​​MS er ikke kendt, men en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer er sandsynligvis involveret i at udløse sygdommen.

KLINISK PRÆSENTATION MS beskadiger CNS og forårsager progressiv invaliditet. Kliniske symptomer hos patienten afhænger af placeringen af ​​læsionerne, der kan forekomme hvor som helst i CNS. Følgelig er de neurologiske svækkelser meget varierende og består af sensoriske, motoriske, visuelle, urin-, koordinations- og kognitive underskud. MS er opdelt i flere kategorier baseret på sygdomsprogression: recidiv-remitterende multipel sklerose (RRMS), sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) og primær progressiv dissemineret sklerose (PPMS). Klinisk isoleret syndrom (CIS) er et enkelt tilbagefald, der er kompatibelt med MS, ledsaget af parakliniske tegn på demyelinisering, hvor mere end 80 procent af patienterne med CIS udvikler MS på et senere tidspunkt.

ARBEJDE

McDonald-kriterier bruges til at diagnosticere MS. De er baseret på kliniske fund understøttet af parakliniske tests nævnt nedenfor. Målet er at påvise neurologiske svækkelser spredt over tid (læsioner i CNS er af forskellig alder) og lokalisering i CNS, mens andre tilstande udelukkes:

1. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen og rygmarven bruges til at påvise læsioner i CNS.
2. Lumbalpunktur udføres for at påvise inflammation i CNS. Analyse af CSF kan også udelukke infektion i CNS.
3. Blodprøver udtages for at vurdere IgG, glucose og albumin for at vurdere niveauer på begge sider af blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og for at udelukke andre tilstande.

4. Fremkaldte potentialer er nyttige til at identificere subkliniske læsioner.

   • Visual Evoked Potentials (VEP) vurderer de forreste synsveje, hvor forsinkelser i latenser indikerer demyelinisering.
   • Somatosensoriske fremkaldte potentialer (SSEP) vurderer den bageste søjle af rygmarven, hjernestammen og den somatosensoriske cortex.

ANDRE ASPEKTER AF NUVÆRENDE ARBEJDE

De andre aspekter af oparbejdningen, der er nævnt nedenfor, er ikke en del af den etablerede oparbejdning af diagnosticering eller overvågning af MS:

Blodprøver: I øjeblikket er der ingen etablerede perifere blodbiomarkører for MS. En undersøgelse har vist SORCS3-genet som et potentielt MS-risikogen. Det er endnu ikke blevet evalueret som en perifer blodbiomarkør for MS, på trods af at det er potentielt vigtigt i patogenesen af ​​MS.

Desuden har en undersøgelse screenet serumprøver med det formål at identificere CNS-specifikke antistoffer i MS.

Antistoffer mod den gliale kaliumkanal KIR4.1 (Inward-rectifier kaliumionkanal) var til stede i en undergruppe af MS-patienter, mens de var fraværende blandt patienter med andre neurologiske tilstande og raske kontroller.

Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) foreslås at spille en neurobeskyttende rolle i MS. BDNF-koncentrationer har vist sig at være lavere hos patienter med RRMS sammenlignet med raske kontroller.

Der er i øjeblikket biomarkører, der indikerer demyelinisering i PNS. Myelinprotein nul (MPZ) er en celleoverfladekomponent i myelin, som falder i vævet, når demyelinisering sker i PNS. Perifert myelinprotein 22 (PMP22) er en glykoproteinkomponent af myelin, der kun findes i PNS, hvor det tegner sig for 2-5 % af myelinproteinindholdet.

P75 nervevækstfaktorreceptoren (p75 NGFR) også kendt som P75 neurotrophinreceptor (p75NTR) eller lavaffinitetsnervevækstfaktorreceptor (LNGFR) er en ligand, som spiller en rolle i Schwann-cellemigration og myelinisering under udvikling, apoptose og aksonal regenerering. Anti-myelin-associeret glycoprotein (Anti-MAG) er en myelinmarkør, der er ret specifik for PNS.

Neurofysiologiske tests: Motor Evoked Potentials (MEP) vurderer de motoriske veje ved at stimulere den præcentrale gyrus. Det er værdifuldt til evaluering af faldende motoriske veje, PNS og muskler. Elektroneurografisk undersøgelse (ENG) vurderer nerveledningshastigheden i PNS og anvendes normalt ikke til patienter med MS. Få undersøgelser, der har evalueret at undersøge nerveledningshastigheder i PNS blandt MS-patienter, viser, at underskud i PNS kan være almindelige blandt MS-patienter.

BEHANDLING

Der er tre aspekter af MS-behandling:

1. Immunmodulerende behandling med det formål at reducere/forebygge tilbagefald og bremse sygdomsforløbet. Patienter, der påbegyndes i immunmodulerende behandling, kan klassificeres i to grupper: respondere eller ikke-respondere. Førstnævnte tjener på behandling, mens sidstnævnte ikke reagerer eller har marginal respons på behandlingen. Responders kan blive ikke-respondere efter et stykke tid. I øjeblikket er målet med immunmodulerende behandling blandt MS-patienter med RRMS ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA), hvor patienten ikke har nogen tilbagefald, ingen stigning i invaliditet og ingen nye aktive læsioner på MR.
2. Symptomatisk behandling af gangbesvær, urinvejsproblemer, smerter, depression, seksuelle problemer, spasticitet og træthed. Neurorehabilitering er også en vigtig del af den symptomatiske behandling.
3. Behandling af tilbagefald med højdosis kortikosteroider.

FAMPRIDINE Fampridine (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridin) er det første orale middel godkendt af Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) til behandling af gangbesvær i MS. Det blev godkendt i 2011 i Danmark til behandling af MS-patienter med gangbesvær.

Fampridin er en kaliumkanalblokker med en primær virkningsmekanisme til at blokere spændingsstyrede kaliumkanaler. Det blokerer for kalium i at komme ind i kanalen, hvilket fører til jævnere nerveledning og en efterfølgende forbedret amplitude og varighed af aktionspotentialet. Fampridin virker på både CNS og PNS og forbedrer nerveledning i demyelinerede axoner og forbedrer gangevnen hos en undergruppe af MS-patienter. Ydermere har en undersøgelse påvist forbedring i kognition og funktion af overekstremiteter, som et resultat af Fampridine-behandling. Patienter, der ikke har gavn af Fampridine-behandling, klassificeres som non-responders. I øjeblikket er mekanismen bag manglende respons på fampridin og konvertering fra respons til ikke-respons ikke blevet undersøgt. Den funktionelle test af T25FW bruges i vid udstrækning til at skelne patienter som respondere eller ikke-respondere samt til at overvåge respons på behandling med Fampridin. Når Fampridin-behandling er indiceret, vil patienter gennemgå en kortvarig behandlingsperiode, mens de gennemgår T25FW for at fastslå, om der er respons på behandlingen eller manglende respons. Hvis patienter klassificeres som sidstnævnte, vil behandlingen blive stoppet. Under langtidsbehandling med Fampridin evalueres de initiale respondere årligt med hensyn til, om de er kontinuerlige respondere.

SAMMENFATNING AF UNDERSØGELSENS RATIONALE Gangbesvær er et af de mest almindelige symptomer på MS og er blevet rapporteret som et af de mest indvirkende symptomer på livskvalitet. MS-patienter med gangbesvær får kaliumkanalblokkeren Fampridine, hvis de reagerer på denne behandling. Det er blevet fastslået, at ca. 35 % af MS-patienter med gangbesvær reagerer på denne behandling og har således forbedringer i deres ganghastighed og acceleration. Responsstatus etableres ved hjælp af funktionstesten T25FW. Tilstedeværelsen af ​​et specifikt kaliumkanal-antistof (KIR 4.1) er blevet påvist i en undertype af MS-patienter, mens det er fraværende i raske kontroller. Antistoffer, der påvirker PNS og dermed forværrer gangevnen, er blevet undersøgt, men deres forbindelser til MS mangler at blive undersøgt.

MS-patienter gennemgår neurodegeneration i CNS med progressiv neurologisk funktionsnedsættelse forbundet med axonal og neuronal skade, som er en væsentlig bidragyder til gangbesvær. Inddragelsen af ​​PNS i dysfunktionen af ​​de nedre ekstremiteter såvel som rollen af ​​PNS som en potentiel markør for sygdomsprogression i MS mangler at blive fuldt belyst. Effekten af ​​Fampridin i forhold til PNS er heller ikke blevet undersøgt, og mekanismen bag manglende respons på Fampridin-behandling og konvertering fra respons til non-respons mangler at blive belyst.

Følgelig er det overordnede forskningsspørgsmål i nærværende undersøgelsesforslag yderligere at afklare sygdomsmekanismer involveret i MS. Desuden er det overordnede formål med dette projekt at udvide viden om 1) neurodegeneration og demyelinisering i det centrale og perifere nervesystem ved MS forbundet med sygdomsprogression over tid og 2) at undersøge mekanismer, der kan forklare de forskellige reaktioner på Fampridinbehandling. Nedenfor er de specifikke undersøgelsesmål og hypoteser skitseret.

STUDIEFORMÅL

Samlet gennemføres én hovedundersøgelse, som har tre iboende delstudier. Formålet med hovedundersøgelsen Centrale og perifere nervesystemændringer som markører for sygdomsprogression i multipel sklerose er derfor:

1. at undersøge progressionshastigheden og de tilsvarende ændringer hos patienter med MS, der er i behandling med Fampridin, med hensyn til a) magnetisk resonansbilleddannelse-verificerede læsioner i centralnervesystemet og b) neurofysiologiske undersøgelser af det perifere nervesystem. (Undersøgelse I).
2. at undersøge responsen af ​​potentielle perifere blodbiomarkører på Fampridine-behandling hos patienter med MS. (Undersøgelse II).
3. at sammenligne motoriske veje i centralnervesystemet og det perifere nervesystem hos patienter med MS, som responderer på non-responders af Fampridine-behandling.

Nulhypoteserne er:

• Over tid er der blandt MS-patienter neurodegeneration i centralnervesystemet, mens der ikke er neurodegeneration i det perifere nervesystem.
• Der er ingen forskel på biomarkører af CNS og PNS hos MS-patienter.
• Der er ingen forskelle i de motoriske veje i det centrale og perifere nervesystem hos patienter med MS, som reagerer og ikke reagerer på behandling med Fampridin.
• Responders på Fampridine-behandling konverteres ikke til non-responders over tid.

Deltagerne vil gennemgå MR, blodprøver, neurofysiologiske undersøgelser og den funktionelle testning, som beskrevet i forsøgsoversigten, for at evaluere respons på behandling med Fampridin og markører for sygdomsprogression. Udover den meget brugte T25FW, vil der også blive udført yderligere funktionelle tests for at få et mere detaljeret overblik over funktionen af ​​under- og overekstremiteter samtidig med, at kognitionen undersøges over tid. T25FW-testen vil også blive brugt til identifikation af respondere på behandling med Fampridin.