Fase 1, første-i-menneske-undersøgelse af oral TP-1287 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Til dosiseskalering:

   1. Har en histologisk bekræftet diagnose med fremskreden metastatisk eller progressiv solid tumor, eksklusive tumortyper med hurtig celleomsætning, dvs. småcellet cancer (lunge- og ekstralungekræft), inflammatorisk brystkræft (IBC), medulloblastom, neuroblastom og melanom med omfattende levermetastaser (større levermetastaser). end eller lig med 50 % af leveren involveret; patienter med melanom og metastaser til mindre end 50 % af leveren er kvalificerede)
   2. Være refraktær over for eller intolerant over for etableret terapi kendt for at give kliniske fordele for deres tilstand.

2. For dosisudvidelse:

   1. Patienter, der har histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk inoperabel Ewing-sarkom
   2. Har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje (men ikke mere end 5 tidligere behandlingslinjer) inklusive en antracyklin.
3. Har en eller flere målbare tumorer målbare eller evaluerbare som skitseret af modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på mindre end eller lig med 1
5. Har en forventet levetid større end eller lig med 3 måneder på tidspunktet for informeret samtykke/samtykke.
6. Være større end eller lig med 18 år for dosiseskalering og -udvidelse; Patienter med Ewing-sarkom i alderen ≥ 12 år kan også deltage i dosisudvidelse, hvis de vejer ≥40 kg
7. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinde i den fødedygtige alder)

8. Har acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin mindre end eller lig med 1,5x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det tilskrives Gilberts syndrom)

   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5x øvre normalgrænse (ULN) *Hvis levermetastaser er til stede, er mindre end eller lig med 5x ULN tilladt.

      • Hvis knoglemetastaser er til stede, men bilirubin, AST, ALT er ≤2,5x ULN, så er der ingen øvre grænse for niveauet af alkalisk fosfatase. Radiografisk bevis for knogleinvolvering er påkrævet, og alkalisk fosfatasefraktionering anbefales kraftigt for at bekræfte, at stigningen skyldes knoglemetastaser.

9. Har acceptabel nyrefunktion:

   en. Beregnet kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min

10. Har acceptabel hæmatologisk status:

    1. Granulocyt større end eller lig med 1500 celler/mm3
    2. Blodpladeantal større end eller lig med 100.000 (plt/mm3)
    3. Hæmoglobin større end eller lig med 8 g/dl

11. Har acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inden for 1,5x normale grænser
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for 1,5x normale grænser
12. Vær ikke-fertil eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Seksuelt aktive patienter og deres partnere skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode før studiestart og i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen, herunder i mindst 3 måneder (mænd) og 6 måneder (kvinder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
13. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af TP-1287 på grund af ukendte risici og potentiel skade på et ufødt barn/spædbarn.
14. Kvindelige patienter skal acceptere ikke at donere æg under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af TP-1287 på grund af ukendte risici og potentiel skade på et ufødt barn/spædbarn.
15. Har læst og underskrevet den Institutionelle Review Board (IRB)-godkendte informerede samtykkeformular (ICF) forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure. (I tilfælde af at patienten genscreenes for deltagelse i undersøgelsen, eller en protokolændring ændrer behandlingen af ​​en igangværende patient, skal en ny ICF underskrives). Samtykke er også påkrævet for patienter, der ikke har nået den lovlige lavalder for behandlinger eller procedurer involveret i forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), større end New York Heart Association (NYHA) klasse III, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder før cyklus 1 dag 1, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 45 % ved ekkokardiogram (EKKO) ) eller multigated acquisition scan (MUGA), ukontrolleret ustabil arytmi eller tegn på iskæmi på elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1
2. Har et korrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias korrektionsformel) (QTcF) på >450 msek hos mænd og >470 msek hos kvinder
3. Har en anfaldssygdom, der kræver antikonvulsiv behandling
4. Tilstedeværelse af symptomatisk metastatisk sygdom i centralnervesystemet eller sygdom, der kræver lokal terapi såsom strålebehandling, kirurgi eller stigende dosis af steroider inden for de foregående 2 uger. Patienter med tidligere behandlet og/eller kontrolleret metastaser er kvalificerede.
5. Har svær kronisk obstruktiv lungesygdom med hypoxæmi (defineret som hvile 02 mætning på mindre end eller lig med 90 % vejrtrækningsluft)
6. Har gennemgået en større operation inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1
7. Har aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi
8. Er gravid eller ammer
9. Modtog behandling med kirurgi, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der indtræffer først, før første administration af undersøgelseslægemidlet (6 uger for nitrosourea eller Mitomycin C) og 2 uger for strålebehandling.
10. Er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol
11. Har kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en historie med kronisk hepatitis, som i øjeblikket ikke er aktiv, er berettigede.
12. Har en alvorlig ikke-malign sygdom (f.eks. hydronefrose, leversvigt eller andre tilstande), der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor
13. Modtager i øjeblikket enhver anden undersøgelsesagent
14. Har udvist allergiske reaktioner på en lignende strukturel forbindelse, biologisk agens eller formulering
15. Har symptomatiske malabsorptionstilstande (f.eks. Crohns sygdom osv.) eller har gennemgået en betydelig kirurgi i mave-tarmkanalen, der kan forringe absorptionen, eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diarré på grund af malabsorption