Fáze 1, první studie u lidí s perorálním TP-1287 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pro eskalaci dávky:

   1. Mít histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého metastatického nebo progresivního solidního nádoru s vyloučením typů nádorů s rychlým buněčným obratem, tj. malobuněčného karcinomu (plic a extrapulmonárního), zánětlivého karcinomu prsu (IBC), meduloblastomu, neuroblastomu a melanomu s rozsáhlými jaterními metastázami (vyšší než nebo rovných 50 % postižených jater; způsobilí jsou pacienti s melanomem a metastázami do méně než 50 % jater)
   2. Být rezistentní nebo netolerovat zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stav.

2. Pro rozšíření dávky:

   1. Pacienti, kteří mají histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický neresekovatelný Ewingův sarkom
   2. Absolvujte alespoň jednu předchozí linii léčby (ale ne více než 5 předchozích linií) včetně antracyklinu.
3. Mít jeden nebo více měřitelných nádorů měřitelných nebo hodnotitelných, jak je uvedeno v upravených kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
4. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nižší nebo rovný 1
5. Mít očekávanou délku života větší nebo rovnou 3 měsícům v době informovaného souhlasu/souhlasu.
6. Být vyšší nebo rovný 18 letům pro eskalaci a expanzi dávky; Pacienti s Ewingovým sarkomem ve věku ≥ 12 let se mohou také podílet na rozšíření dávky, pokud váží ≥ 40 kg
7. mít negativní těhotenský test (pokud je žena ve fertilním věku)

8. Mají přijatelnou funkci jater:

   1. Bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) (pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu)

   2. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT), alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) a alkalická fosfatáza menší nebo rovný 2,5násobku horní hranice normálu (ULN) *Pokud jsou přítomny jaterní metastázy, je povoleno méně než nebo rovné 5násobku ULN.

      • Pokud jsou přítomny kostní metastázy, ale bilirubin, AST, ALT jsou ≤ 2,5x ULN, pak neexistuje horní limit pro hladinu alkalické fosfatázy. Je vyžadován rentgenový průkaz postižení kosti a důrazně se doporučuje frakcionace alkalickou fosfatázou, aby se potvrdilo, že elevace je způsobena kostními metastázami.

9. Mají přijatelnou funkci ledvin:

   A. Vypočtená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 30 ml/min

10. Mít přijatelný hematologický stav:

    1. Granulocyt větší nebo rovný 1500 buňkám/mm3
    2. Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin vyšší nebo rovný 8 g/dl

11. Mít přijatelný stav koagulace:

    1. Protrombinový čas (PT) v rámci 1,5násobku normálních limitů
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v rámci 1,5násobku normálních limitů
12. Být neplodná nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Sexuálně aktivní pacienti a jejich partneři musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii, včetně alespoň 3 měsíců (muži) a 6 měsíců (ženy) po poslední dávce studovaného léku, používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
13. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce TP-1287 kvůli neznámým rizikům a potenciálnímu poškození nenarozeného dítěte/kojence.
14. Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka během studie a 6 měsíců po poslední dávce TP-1287 kvůli neznámým rizikům a potenciálnímu poškození nenarozeného dítěte/kojence.
15. Před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií si přečtěte a podepište formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB). (V případě, že je pacient znovu vyšetřen pro účast ve studii nebo změna protokolu změní péči o probíhajícího pacienta, musí být podepsán nový ICF.) Souhlas je také vyžadován od pacientů, kteří nedosáhli zákonného věku pro souhlas s léčbou nebo procedurami zahrnutými ve výzkumu.

Kritéria vyloučení:

1. Městnavé srdeční selhání (CHF) v anamnéze, vyšší než New York Heart Association (NYHA), třída III, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před cyklem 1 den 1, ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 45 % podle echokardiogramu (ECHO ) nebo multigated Acquisition scan (MUGA), nekontrolovaná nestabilní arytmie nebo známky ischémie na elektrokardiogramu (EKG) během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1
2. Mějte opravený QT interval (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) (QTcF) > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen
3. Máte záchvatové onemocnění vyžadující antikonvulzivní léčbu
4. Přítomnost symptomatického metastatického onemocnění centrálního nervového systému nebo onemocnění, které vyžaduje lokální terapii, jako je radioterapie, chirurgický zákrok nebo zvýšení dávky steroidů během předchozích 2 týdnů. Vhodné jsou pacienti s dříve léčenými a/nebo kontrolovanými metastázami.
5. Trpíte závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí s hypoxémií (definovanou jako klidová 02 saturace menší nebo rovna 90 % dýchacího vzduchu v místnosti)
6. Prodělali jste větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
7. Mají aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
8. Jste těhotná nebo kojící
9. Podstoupili léčbu chirurgickou léčbou, chemoterapií nebo testovanou terapií během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co nastane dříve, před prvním podáním studovaného léku (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) a 2 týdny pro radiační terapii.
10. nejsou ochotni nebo schopni dodržet postupy požadované v tomto protokolu
11. Mají známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou chronické hepatitidy, která v současnosti není aktivní, jsou způsobilí.
12. Máte závažné nezhoubné onemocnění (např. hydronefrózu, selhání jater nebo jiné stavy), které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu
13. V současné době přijímáme další vyšetřovací agenty
14. Vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci
15. Máte symptomatické malabsorpční stavy (např. Crohnova choroba atd.) nebo jste podstoupili významnou operaci gastrointestinálního traktu, která by mohla zhoršit absorpci nebo která by mohla vést k syndromu krátkého střeva s průjmem v důsledku malabsorpce