Et forsøg med BI 765063 monoterapi og i kombination med BI 754091 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.
2. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år (ingen øvre aldersgrænse) på tidspunktet for ICF-signaturen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
5. Patienter med en SIRPα-polymorfi inklusive mindst én V1-allel vil blive udvalgt (dvs. homozygot V1/V1 eller heterozygot V1/V2 i separate kohorter i eskalering [trin 1] og kun homozygot V1/V1 i ekspansionskohorter [trin 2]); SIRPα polymorfi vil blive vurderet ved blodprøvetagning (patient-DNA) i et centralt laboratorium; V1-allel forstås at inkludere V1 og V1-lignende alleler.

6. I trin 1: Patienter med histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskredne/metastatiske primære eller tilbagevendende maligniteter, som svigtede eller ikke er kvalificerede til standardbehandling;

   I Trin 2: Kohorte C1: Patienter med histologisk eller cytologisk fremskredne/metastaserende primære eller tilbagevendende, ikke-operable dokumenterede MSS kolorektale tumorer, hvis sygdom var recidiverende efter standardbehandling, og som ikke har modtaget tidligere anti-PD-L1-hæmmere.

   Kohorte C2: Patienter med histologisk eller cytologisk fremskreden eller metastatisk dokumenteret MSS endometriecarcinom, hvis sygdom var recidiverende efter standardbehandling, og som ikke har modtaget tidligere anti-PD-L1-hæmmere.

7. Patienter med mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.

8. Patienter skal acceptere tumorbiopsier før og under behandling. Frisk tumorbiopsi kan komme enten fra den primære tumor eller fra en metastase. Cytologisk materiale accepteres ikke. Arkivtumorbiopsi er acceptabel, hvis den udføres inden for 4 uger før den første behandlingsadministrering.

   Biopsisteder bør omhyggeligt udvælges af investigator, så det er sikkert for patienten, og efterfølgende biopsi kan udføres på samme sted; bør også om muligt være adskilt fra den målbare læsion;

9. Tilstrækkelige biologiske parametre defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Hæmoglobin (Hb) niveau ≥ 10 g/dL. (uden nylig transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger før studiestart)
   3. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 X øvre grænse normal (ULN), undtagen for patienter med Gilberts syndrom, fra hvem total bilirubin < 3,0 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN er godkendt.
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; eller kreatininclearance > 50 ml/min (formel for kronisk nyresygdomsepidemiologi [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (undtagen hvis patienten behandles med anti-vitamin K); antikoagulering med anti-vitamin K og lavmolekylær heparin [LMWH] er tilladt;
10. Forudgående større behandlingsrelateret operation gennemført mindst 28 dage før administration af studielægemidlet;

11. I alle kohorter:

    • Der skal være gået et interval på mindst 28 dage siden sidste kemoterapi, godkendt immunterapi, biologisk eller forsøgsbehandling, strålebehandling eller tyrosinkinasehæmmer (TKI) (sunitinib, sorafenib) før den eller de første lægemiddeladministration(er);
    • Og alle toksiciteter relateret til tidligere anticancer-terapier er forsvundet til normal værdi eller ≤ til grad 1 før administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingen, undtagen alopeci.
12. Kvinder må ikke amme;

13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCB) skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder (dvs. en, der resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt), før studiestart, under undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Meget effektive præventionsmetoder er defineret som en af ​​følgende metoder: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar) , implanterbar), intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner, seksuel afholdenhed.

14. Mandlige patienter med WOCBP-partner skal være villig til at bruge mandlig prævention (kondomer) under undersøgelsen og indtil 5 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. WOCBP-partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin (dvs. oral hormonel prævention, hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel).
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en serumnegativ graviditetstest inden for 7 dage før første administration. Kvinder, der er postmenopausale i mindst 1 år (defineret som mere end 12 måneder siden sidste menstruation) eller er kirurgisk steriliseret, behøver ikke denne test.
16. Er i stand til at forstå og overholde protokolkrav.
17. Patienter skal være tilsluttet et socialt sikringssystem eller et tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient med symptomatisk/aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser; Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 28 dage før den første undersøgelsesbehandlingsadministration, som fastslået ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) under screeningsperioden;
2. Anden tumorplacering, der nødvendiggør en akut terapeutisk intervention (f.eks. palliativ behandling, kirurgi eller strålebehandling, såsom rygmarvskompression, anden trykmasse, ukontrolleret smertefuld læsion, knoglebrud).

3. Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer, bortset fra den, der blev behandlet i dette forsøg, inden for 5 år før screening.

   Bortset fra passende behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredt ved lokal behandling;

4. Patient med aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, som kræver systemisk behandling (dvs. kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

   Bortset fra patienter med vitiligo, løst astma/atopi hos børn, alopeci eller enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-substitutionshormon og/eller kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur kan være egnet.

5. Kendte alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) og patienter fjernet fra tidligere anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behandling på grund af en alvorlig eller livstruende immunrelateret bivirkning ( irAE) (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Patienter, der modtager systemisk behandling med enhver immunsuppressiv medicin inden for en uge før behandlingsstart; Steroider på max. 10 mg prednisolonækvivalent om dagen er tilladt, topiske og inhalerede steroider anses ikke for at være immunsuppressive.
7. Patienter med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
8. Patient med ukontrollerede sygdomsrelaterede metaboliske lidelser (f.eks. hypercalcæmi, SIADH) eller ukontrolleret diabetes;
9. Patient med ukontrolleret kongestiv hjertesvigt defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, ukontrolleret hypertension, ustabil hjertesygdom (f.eks. koronararteriesygdom med ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før administration af studiebehandling).
10. Patient med signifikante EKG-abnormiteter defineret som enhver hjerterytmeforstyrrelse (> grad 2) (dvs. signifikant ventrikulær arytmi som vedvarende ventrikulær takykardi og/eller ventrikulær fibrillation; alvorlige ledningsforstyrrelser som atrioventrikulær blok 2 og 3, sino-atriel blok) eller baseline QT/QTc-interval >480 millisekunder (ms).
11. Patient med signifikant kronisk leversygdom (f.eks. signifikant fibrose, kendt cirrhose) eller aktiv HBV- eller HCV-infektion; Hvis HbsAg er positivt, anbefales en effektiv antiviral behandling for at forhindre reaktivering af hepatitis B.
12. Patienter med kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller patienter med en aktiv infektion, der kræver specifik anti-infektionsbehandling, indtil alle tegn på infektion er forsvundet, og dette inden for 2 uger før den første indgivelse af undersøgelsesbehandling;
13. Patient, hvis medicinske, psykologiske, inklusive alkohol- eller stofmisbrug, eller kirurgiske tilstande er ustabile og kan påvirke undersøgelsens afslutning og/eller compliance og/eller evnen til at give informeret samtykke.