Una prova di BI 765063 in monoterapia e in combinazione con BI 754091 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto (ICF) firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni (nessun limite massimo di età) al momento della firma dell'ICF.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
5. Saranno selezionati i pazienti con un polimorfismo SIRPα che includa almeno un allele V1 (ovvero, omozigoti V1/V1 o eterozigoti V1/V2 in coorti separate in escalation [Fase 1] e solo omozigoti V1/V1 in coorti di espansione [Fase 2]); Il polimorfismo SIRPα sarà valutato nel prelievo di sangue (DNA del paziente) in un laboratorio centrale; L'allele V1 comprende gli alleli V1 e simili a V1.

6. Nella Fase 1: Pazienti con tumori maligni primari o ricorrenti avanzati/metastatici documentati istologicamente o citologicamente che hanno fallito o non sono idonei alla terapia standard;

   Nella Fase 2: Coorte C1: Pazienti con tumori colorettali MSS documentati non resecabili primari o ricorrenti istologicamente o citologicamente avanzati/metastatici, la cui malattia è recidivata dopo lo standard di cura e che non hanno ricevuto precedenti inibitori anti-PD-L1.

   Coorte C2: pazienti con carcinoma endometriale MSS documentato istologicamente o citologicamente avanzato o metastatico la cui malattia è recidivata dopo lo standard di cura e che non hanno ricevuto precedenti inibitori anti-PD-L1.

7. Pazienti con almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.

8. I pazienti devono accettare le biopsie tumorali prima e durante il trattamento. La biopsia del tumore fresco può provenire dal tumore primario o da una metastasi. Il materiale citologico non è accettato. La biopsia tumorale d'archivio è accettabile, se eseguita entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento.

   I siti di biopsia devono essere accuratamente selezionati dallo sperimentatore in modo che sia sicuro per il paziente e la successiva biopsia possa essere eseguita nella stessa posizione; inoltre, se possibile, dovrebbe essere distinto dalla lesione misurabile;

9. Adeguati parametri biologici definiti come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Livello di emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL. (senza trasfusione recente di globuli rossi entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio)
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore normale (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert per i quali è autorizzata una bilirubina totale < 3,0 x ULN o una bilirubina diretta < 1,5 x ULN.
   5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN; o clearance della creatinina > 50 ml/min (formula di epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (eccetto se paziente trattato con anti-vitamina K); è consentita la terapia anticoagulante con anti-vitamina K ed eparina a basso peso molecolare [LMWH];
10. - Precedente intervento chirurgico correlato al trattamento maggiore completato almeno 28 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio;

11. In tutte le coorti:

    • Deve essere trascorso un intervallo di almeno 28 giorni dall'ultima chemioterapia, immunoterapia approvata, terapia biologica o sperimentale, radioterapia o terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI) (sunitinib, sorafenib) prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
    • E tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali si sono risolte al valore normale o ≤ al grado 1 prima della somministrazione del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.
12. Le donne non devono allattare;

13. Le donne in età fertile (WOCB) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero uno che si traduce in un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto), prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

    Metodi contraccettivi altamente efficaci sono definiti come uno dei seguenti metodi: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile , impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, astinenza sessuale.

14. Il paziente di sesso maschile con partner WOCBP deve essere disposto a utilizzare la contraccezione maschile (preservativi) durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partner WOCBP dei soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco in studio (ad es. Contraccezione ormonale orale, berretto, diaframma o spugna con spermicida).
15. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sieronegativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione. Le donne in postmenopausa da almeno 1 anno (definito come più di 12 mesi dall'ultima mestruazione) o sterilizzate chirurgicamente non richiedono questo test.
16. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
17. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale oa un sistema equivalente.

Criteri di esclusione:

1. Paziente con metastasi sintomatiche/attive del sistema nervoso centrale (SNC); I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili, se non vi è evidenza di progressione per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening;
2. Altra localizzazione del tumore che richiede un intervento terapeutico urgente (ad es. Cure palliative, chirurgia o radioterapia, come compressione del midollo spinale, altra massa compressiva, lesione dolorosa incontrollata, frattura ossea).

3. Presenza di altri tumori invasivi attivi, diversi da quello trattato in questo studio, entro 5 anni prima dello screening.

   Ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato, o del carcinoma in situ della cervice uterina, o di altri tumori locali considerati curabili mediante trattamento locale;

4. Paziente con malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, che richiede un trattamento sistemico (es. corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

   Ad eccezione dei pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolti, alopecia o qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica, pazienti con ipotiroidismo autoimmune correlato con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide e/o diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile il regime insulinico può essere idoneo.

5. Reazioni note gravi correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) e pazienti rimossi dalla precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 a causa di un evento avverso immuno-correlato grave o potenzialmente letale ( irAE) (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressore entro una settimana prima dell'inizio del trattamento; Steroidi di max. Sono consentiti 10 mg di prednisolone equivalente al giorno, gli steroidi topici e per via inalatoria non sono considerati immunosoppressori.
7. Pazienti con malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
8. Pazienti con disordini metabolici non controllati correlati alla malattia (ad es. ipercalcemia, SIADH) o diabete non controllato;
9. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia incontrollata definita come New York Heart Association (NYHA) di classe III o IV, ipertensione incontrollata, malattia cardiaca instabile (ad es. malattia coronarica con angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio).
10. Paziente con anomalie ECG significative definite come qualsiasi disritmia cardiaca (> Grado 2) (cioè aritmia ventricolare significativa come tachicardia ventricolare persistente e/o fibrillazione ventricolare; gravi disturbi della conduzione come blocco atrio-ventricolare 2 e 3, blocco seno-atriale) o al basale Intervallo QT/QTc >480 millisecondi (ms).
11. Pazienti con malattia epatica cronica significativa (ad esempio, fibrosi significativa, cirrosi nota) o infezione attiva da HBV o HCV; Se HbsAg è positivo, si raccomanda un trattamento antivirale efficace per prevenire la riattivazione dell'epatite B.
12. - Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o pazienti con un'infezione attiva che richieda una terapia antinfettiva specifica fino alla risoluzione di tutti i segni di infezione, e ciò entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio;
13. Pazienti le cui condizioni mediche, psicologiche, compreso l'abuso di alcol o droghe, o chirurgiche sono instabili e possono influire sul completamento dello studio e/o sulla compliance e/o sulla capacità di fornire il consenso informato.