- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT04045743
Fordelen ved Bermekimab hos patienter med systemisk sklerose
Klinisk effekt af hæmning af organdysfunktion gennem Bermekimab i systemisk sklerose: Et bevis-of-koncept dobbeltblindt randomiseret klinisk forsøg (det lette forsøg)
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Systemisk sklerose (SSc også kendt som sklerodermi) er et ødelæggende kronisk immunmedieret inflammatorisk syndrom, der er karakteriseret ved progressiv organdysfunktion. De mest almindelige ramte systemer er huden, mave-tarmkanalen, lungerne og hjertet. Kapillært endotel er involveret, hvilket fører til iskæmi og digital nekrose. Patienter udvikler en interstitiel lungesygdom (ILD) prototype domineret af pulmonal hypertension (PHA) og mislykket gad-udveksling. Næsten alle patienter viser også tegn på intestinal dysmotilitet, der fører til gastrointestinal refluks og oppustethed1. Kendetegn ved SSc er fibrose i huden og indre organer, produktion af autoantistoffer og vaskulopati. SSc er den eneste reumatiske lidelse ledsaget af væsentlig dødelighed; indtil videre er der ingen specifik behandling rettet mod patogenesemekanismen tilgængelig.
Hovednævneren i patogenesen af SSc er aktiveringen af fibroblastproliferation til produktion af præ-kollagen og aflejring af kollagen i væv; dette fører til organfibrose og organdysfunktion. Aktivering af fibroblaster kan komme fra transformerende vækstfaktor-β (TGFβ) og fra interleukin (IL)-1α3. Cirkulerende IL-1α blev målt i 66 japanske patienter med SSc og sammenlignet med 19 velmatchede for alder og køn sunde komparatorer. IL-1a var signifikant større end komparatorer; niveauer var ens mellem patienter med begrænset kutan SSc og diffus kutan SSc4. I modsætning til IL-1β, lokaliseres IL-1α på cellemembraner, og det transporteres til kernen, hvor det fungerer som en transkriptionsfaktor. Hvor fibroblaster fra raske forsøgspersoner kun producerer IL-1α efter aktivering, producerer fibroblaster fra patienter med SSc i vid udstrækning IL-1α gennem en ond autokrin vej. Mere præcist er IL-1R1-receptoren overaktiveret på fibroblaster fra patienter med SSc; denne receptor binder til konstitutivt overproduceret IL-1α af de samme fibroblaster, og dette fører til en ond cirkel af fibroblastaktivering og produktion af præ-collagen4. Ydermere fører overskydende frigivelse af prædannet IL-1α fra cytosolen af beskadigede eller stressede celler til rekruttering af hæmatopoietiske celler til stedet for inflammationen gennem endotelaktivering og afbrydelse af den vaskulære væg5, hvilket i det mindste delvist forklarer vaskulopatien af SSc. Det er for nylig blevet vist, at blodplademikropartikler og fareassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) som højmobilitetsgruppeboks-1 (HMGB1) øges i cirkulationen af patienter med SSc5. DAMP'er kan også prime blodpladeaktivering gennem en IL-1-afhængig mekanisme hos patienter med SSc. Ovenstående beviser tyder på, at målretning af IL-1α kan være et nyt mål for håndtering af SSc.
Bermekimab (MABp1) er et førsteklasses ægte humant monoklonalt antistof klonet direkte fra humane B-lymfocytter, der specifikt målretter mod og neutraliserer IL-1α. Lægemidlet er indtil videre blevet testet i tre randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) i sygdomsområder; metastatisk tyktarmskarcinom og hidradenitis suppurativa (HS). HS er en kronisk ødelæggende hudlidelse, der påvirker hudområder, der er rige på apokrine kirtler. Bermekimab blev administreret intravenøst hver anden uge i en dosis på 7,5 mg/kg i 12 uger; Effekten blev sammenlignet med placebo. I alt 20 patienter med svær HS, som har svigtet, eller som ikke var berettiget til behandling med adalimumab, blev inkluderet i denne RCT; 60 % reagerede på bermekimab sammenlignet med 10 % af placebo-komparatorerne (p: 0,035). Det fremtrædende træk ved dette forsøg var tilvejebringelsen af et proof-of-concept for virkningsmekanismen af bermekimab, der involverede nedregulering af produktionen af humant β-defensin-2 (hBD-2). Mere præcist blev fuldblod stimuleret i slutningen af den 12 uger lange behandlingsperiode med varmedræbte Staphylococcus aureus. Den samlede blodkapacitet af placebo-behandlede komparatorer var negativt forbundet med faldet i den involverede huddybde målt ved ultralyd; denne negative sammenhæng ophørte med at eksistere blandt bermekimab-behandlede patienter. I en anden storstilet RCT blev bermekimab administreret intravenøst til 207 patienter med metastatisk eller ikke-operabel kolorektal cancer og sammenlignet med 102 patienter behandlet med placebo. Studiets primære endepunkt var sammensat, der involverede stabil eller øget slank kropsmasse og stabilitet eller forbedring af mindst to eller tre symptomer på smerte, træthed og anoreksi. Dette blev opnået hos henholdsvis 33 % af bermekimab-behandlede og 19 % af placebo-behandlede patienter (p: 0,0045).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Attiki
-
Athens, Attiki, Grækenland, 11527
- Department of Pathophysiology, LAIKO Athens General Hospital
-
Athens, Attiki, Grækenland, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
INKLUSIONSKRITERIER
- Alder over eller lig med 18 år
- Begge køn
- I tilfælde af kvinder i den fødedygtige alder bør en passende præventionsmetode anvendes under undersøgelsen. Prævention bør opretholdes i det mindste indtil behandlingen seponeres. Inden optagelse i undersøgelsen vil der blive udført en graviditetstest for at udelukke graviditet.
- Skriftligt informeret samtykke
- Bestemt klassificering i SSc i henhold til American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism (EULAR) kriterier
- Modified Rodnan Skin Score (mRSS) enheder mere end eller lig med 15 og mindre end 40
EXKLUSIONSKRITERIER
- Alder under 18 år
- Nægtelse af samtykke
- Graviditet eller amning
- Nyrekrise ved SSc
- Større operation de sidste 4 uger før screening
- Kendt overfølsomhed over for humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer
- Aktiv tuberkulose defineret ved indtagelse af lægemidler mod nylig tuberkulose
- Latent tuberkulose som defineret af den positive interferon-γ-frigivelsesanalyse (IGRA)
- Kronisk infektion med human immundefektvirus (HIV)
- Enhver primær immundefekt
- Leverdysfunktion defineret som aspartataminotransferase mere end 5 gange den øvre normalgrænse (UNL) eller total bilirubin mere end 5 gange UNL
- Enhver aktiv bakteriel infektion
- Aktiv solid tumor eller hæmatologisk malignitet
- Malabsorption, der kræver total parenteral ernæring
- Neutropeni defineret som ethvert absolut neutrofiltal lavere end 1.000/mm3
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Placebo
|
Periode A: patienter randomiseret 1:1 til ugentlig subkutan behandling med 400 mg Bermekimab eller matchet placebo i 12 uger
Periode B: alle patienter behandlet ugentligt med subkutan 400 mg Bermekimab i 12 uger
|
Eksperimentel: Bermekimab (MABp1)
|
Periode A: patienter randomiseret 1:1 til ugentlig subkutan behandling med 400 mg Bermekimab eller matchet placebo i 12 uger
Periode B: alle patienter behandlet ugentligt med subkutan 400 mg Bermekimab i 12 uger
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Score for hæmning af SSc-progression
Tidsramme: 2 år
|
En positiv score vil omfatte mindst fire af følgende evalueringselementer.
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Sekundære endepunkter
Tidsramme: 2 år
|
Ændringen i opnåelsen af en positiv score for hæmning af SSc-progression i uge 24 sammenlignet med uge 12 blandt patienter, der oprindeligt var allokeret fra uge 0 til bermekimab-armen Ændringen i opnåelsen af en positiv score for hæmning af SSc-progression i uge 24 sammenlignet til uge 12 blandt patienter, der oprindeligt var allokeret fra uge 0 til placebo-armen. Sammenligningen af scoren for hæmning af SSc-progression i uge 24 mellem de to behandlingsgrupper Ændringen af hvert af elementerne i scoren for hæmning af SSc-progression i ugen 12 mellem de to behandlingsgrupper.
Sammenligninger for alle kvalitative variabler for de sekundære endepunkter vil blive udført ved Fishers eksakte test.
Oddsforhold og 95 % konfidensintervaller vil blive beregnet i henhold til Mantel og Haenszels statistikker.
Sammenligninger for alle kvantitative variabler for de sekundære endepunkter vil blive udført ved hjælp af ikke-parametrisk statistik.
|
2 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Endothelin-1
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af endothelin-1 mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
VEGF
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af VEGF mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
TGFp
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af TGFβ mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
Pro-BNP
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af pro-BNP mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
HMGB1
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af HMGB1 mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
IL-la
Tidsramme: 2 år
|
Sammenlignende kinetik af IL-1α mellem de to behandlingsgrupper.
|
2 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- LiGHT
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Sklerodermi, systemisk
-
Arkansas Children's Hospital Research InstituteEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...AfsluttetSIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Forenede Stater
-
University of ArkansasAfsluttetPædiatriske patienter med SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Forenede Stater
-
Chinese PLA General HospitalAfsluttetSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
Chinese PLA General HospitalUkendtSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisAfsluttetBehandling af refraktær systemisk sklerodermi ved injektion af allogene mesenkymale stamceller (MSC)SYSTEMISK SCLERODERMA | ALLOGENE MESENKYMALE STAMCELLER | VOKSENFrankrig
-
Northwestern UniversityAfsluttetSYSTEMISK SCLERODERMAForenede Stater
-
King's College LondonRoyal Free Hospital NHS Foundation TrustIkke rekrutterer endnuSklerodermi | Digitalt sår | Scleroderma Associated Digital Ulcus
-
Istanbul UniversityIkke rekrutterer endnuSklerodermi, systemisk | Rehabilitering | Fysioterapi | Sklerodermi | Håndgigt | Scleroderma Associated Digital UlcusKalkun
-
Istanbul UniversityAfsluttetSklerodermi, systemisk | Rehabilitering | Fysioterapi | Sklerodermi | Håndgigt | Scleroderma Associated Digital UlcusKalkun
Kliniske forsøg med MABp1 (Bermekimab) ELLER placebo
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetHidradenitis SuppurativaForenede Stater
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetHidradenitis Suppurativa | Acne Inversa | Suppurativ HidradenitisForenede Stater
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetDermatitis, atopiskForenede Stater, Argentina
-
Devintec SaglMeditrial SrLRekrutteringTilbagevendende aphthous ulcusItalien
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetDermatitis, atopiskForenede Stater, Tyskland, Canada, Polen, Japan
-
Ornovi, Inc.Trukket tilbage
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetMetastatisk tyktarmskræftForenede Stater, Spanien, Australien, Belgien, Israel, Østrig, Tjekkiet, Det Forenede Kongerige, Ungarn, Italien, Holland, Polen, Schweiz
-
Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, M.D.Hellenic Institute for the Study of SepsisAfsluttet
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetHidradenitis SuppurativaForenede Stater, Tyskland, Canada, Japan, Holland, Spanien, Australien, Polen
-
Janssen Research & Development, LLCAfsluttetEksem | Atopisk dermatitisForenede Stater